謝 甜，丁秀秀，朱軼軻，吳海洪

(海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種慢性、進(jìn)展性的間質(zhì)性肺疾病，其自然病程中可能出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，即IPF急性加重。早期的特發(fā)性肺纖維化急性加重(acute exacerbation IPF, AE-IPF)定義需要排除感染因素[1]，2016年新診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)無需排除感染[2]。多項(xiàng)研究[3-5]發(fā)現(xiàn),病原微生物感染在AE-IPF中有重要意義，早期及時(shí)針對(duì)性抗感染治療在改善AE-IPF預(yù)后方面可能有一定的作用。本研究通過回顧性分析海南地區(qū)因AE-IPF住院的患者病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況，初步探討感染在IPF患者急性加重中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年1月—2019年12月海南省人民醫(yī)院住院的AE-IPF患者。AE-IPF診斷符合2016年版AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①曾診斷為IPF；②1個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著的呼吸困難加重；③CT表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎背景下出現(xiàn)新的雙側(cè)毛玻璃影伴或不伴實(shí)變影；④不能完全被心力衰竭或液體過載解釋。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①AE-IPF患者；②住院過程中完成血常規(guī)、血C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、呼吸道病毒(腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒)IgM抗體檢測(cè)，痰培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)，痰非典型病原體核酸檢測(cè)等項(xiàng)目的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、囊性纖維化等肺部疾病者；②嚴(yán)重肝、腎、心臟、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤需要放射治療和化學(xué)治療者；③入院前1個(gè)月內(nèi)接種流感、肺炎疫苗的患者。

1.3 研究方法 從醫(yī)院病案科數(shù)字化病案管理系統(tǒng)中調(diào)取2016年1月—2019年12月住院的AE-IPF患者病歷資料，分析AE-IPF患者的病原學(xué)種類、分布特點(diǎn)。按病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果是否陽(yáng)性分為病原學(xué)陽(yáng)性組與病原學(xué)陰性組，比較兩組患者基線資料、臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)、治療情況、住院病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 共納入AE-IPF患者52例,其中男性47例,女性5例,平均年齡67.5(52～81)歲。病原學(xué)陽(yáng)性組23例，病原學(xué)陰性組29例，兩組患者性別、年齡、糖皮質(zhì)激素及抗纖維化治療、基礎(chǔ)氧合指數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。在臨床表現(xiàn)方面，兩組患者咳嗽癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病原學(xué)陽(yáng)性組患者發(fā)熱、膿痰發(fā)生率更高(均P<0.05)。在生命體征方面，病原學(xué)陽(yáng)性組患者體溫更高，病原學(xué)陰性組患者氧合指數(shù)更低(均P<0.05)。病原學(xué)陽(yáng)性組患者血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及PCT更高(均P<0.05)，而CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病原學(xué)陽(yáng)性組患者接受抗感染治療的比例更高，而病原學(xué)陰性組患者接受糖皮質(zhì)激素治療的比例更高(均P<0.05)。兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組AE-IPF患者的臨床資料

2.2 合并感染情況 病原學(xué)陽(yáng)性組23例患者中，以單一感染為主(65.2%)，其中細(xì)菌感染居多(26.1%)；混合感染占34.8%，其中細(xì)菌合并非典型病原體、細(xì)菌合并病毒者居多，均為13.0%。見表2。

表2 病原學(xué)陽(yáng)性組23例患者合并感染情況

2.3 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，細(xì)菌培養(yǎng)、病毒IgM、非典型病原體核酸檢測(cè)陽(yáng)性占比分別為44.1%、29.4%、26.5%。細(xì)菌學(xué)檢出較多的病原菌依次為銅綠假單胞菌(14.7%)、肺炎克雷伯菌(8.8%)和流感嗜血桿菌(8.8%)。病毒IgM檢測(cè)陽(yáng)性以腺病毒和呼吸道合胞病毒為多，均為8.8%。非典型病原體核酸檢測(cè)陽(yáng)性者中肺炎支原體居多，為17.7%。見表3。

表3 病原學(xué)陽(yáng)性組患者病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果

3 討論

IPF主要表現(xiàn)為不明原因的慢性活動(dòng)后呼吸困難、咳嗽、雙肺基底部爆裂音[6]，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，感染因素在IPF發(fā)生與進(jìn)展中具有重要的意義，Han等[3]研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬、葡萄球菌屬細(xì)菌與IPF疾病進(jìn)展、預(yù)后不良相關(guān)。AE-IPF年發(fā)病率為1%～20%，且短期病死率為50%左右[7-8]，最初的AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]中需要排除肺部感染，但很多專家指出完全排除感染很困難，尤其是某些臨床難以發(fā)現(xiàn)的隱匿性感染。因此，在2016年版IPF專家共識(shí)[2]中提出AE-IPF的診斷無需除外感染、手術(shù)、藥物、誤吸等因素。IPF急性加重期或病情進(jìn)展時(shí)肺部菌落微生物組學(xué)與穩(wěn)定期有明顯差異[9]，IPF進(jìn)展期患者細(xì)菌負(fù)荷量遠(yuǎn)高于穩(wěn)定期組，且細(xì)菌負(fù)荷量與病情進(jìn)展急劇程度和病死率相關(guān)[10]。

AE-IPF患者感染病原學(xué)檢出結(jié)果報(bào)道不一。Oda等[9]回顧性分析52例死于AE-IPF患者，15例(28.8%)患者存在支氣管肺炎，其中7例(13.5%)為真菌感染，6例(11.5%)為巨細(xì)胞病毒感染，5例(9.6%)為細(xì)菌感染，然而患者生前的氣道分泌物培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)明確的病原微生物，影像學(xué)也未發(fā)現(xiàn)明顯的滲出性病變或?qū)嵶冇啊olyneaux等[10]通過對(duì)AE-IPF患者支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)菌核酸分析發(fā)現(xiàn)，AE-IPF患者的細(xì)菌負(fù)荷較之穩(wěn)定期的患者增加了4倍，其中彎曲菌屬和假單胞菌屬細(xì)菌增加，而韋榮球菌屬細(xì)菌減少。日本一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CT明確診斷合并肺部感染的IPF患者，其肺部感染最常見的病原體依次是流感嗜血桿菌(14.5%)、銅綠假單胞菌(4.1%)、金黃色葡萄球菌(4.1%)、布蘭漢菌屬(4.1%)和肺炎克雷伯菌(4.1%)，且肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)評(píng)分與病死率顯著相關(guān)。通過病毒核酸及血清特異性抗體檢測(cè)等方法發(fā)現(xiàn)，非典型病原體和病毒是誘發(fā)AE-IPF的重要因素[12-14]。Weng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，AE-IPF患者血清病原體IgM中陽(yáng)性率最高的是支原體(12.2%)、軍團(tuán)菌(7.3%)、腺病毒(7.3%)、呼吸道合胞病毒(4.9%)，在IPF穩(wěn)定期患者中依次為支原體(5.6%)、軍團(tuán)菌(4.6%)、呼吸道合胞病毒(3.7%)、B型流感病毒(2.8%)，AE-IPF患者與IPF穩(wěn)定期患者細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Saraya等[14]對(duì)78例AE-IPF患者呼吸道標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，19.2%的患者檢出人皰疹病毒7和巨細(xì)胞病毒。但Ushiki等[15]對(duì)14例AE-IPF的患者支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行病毒核酸測(cè)定，僅發(fā)現(xiàn)其中1例患者B型呼吸道合胞病毒陽(yáng)性，2例患者巨細(xì)胞病毒陽(yáng)性，因此認(rèn)為大部分IPF患者的急性加重與病毒感染無關(guān)。此外一些少見的病原體如百日咳桿菌和曲霉菌[16-17]也可能觸發(fā)IPF急性加重。

本研究發(fā)現(xiàn)，感染也是海南地區(qū)AE-IPF患者的重要誘發(fā)因素，痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果顯示，革蘭陰性菌比例高于革蘭陽(yáng)性菌，排在首位的是銅綠假單胞菌，與上海肺科醫(yī)院報(bào)道[13]的肺炎克雷伯菌占首位不同，可能與各地區(qū)呼吸道感染病原學(xué)分布特點(diǎn)有關(guān)。病毒IgM檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果以呼吸道合胞病毒和腺病毒為主，非典型病原體核酸檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果以肺炎支原體為主，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道[13]一致。與病原學(xué)檢測(cè)陰性組相比，病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性組患者發(fā)熱、膿痰癥狀更明顯，白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、PCT等感染相關(guān)炎癥指標(biāo)更高。由于病原學(xué)陽(yáng)性組患者往往呈現(xiàn)出更明顯的感染征象，因此在住院過程中更多接受抗感染治療。

綜上所述，感染是海南地區(qū)IPF患者急性加重的重要誘因之一，發(fā)熱、膿痰等感染相關(guān)表現(xiàn)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCT等炎癥指標(biāo)對(duì)初步分析AE-IPF患者有無感染相關(guān)誘因具有一定的指導(dǎo)作用，全面檢測(cè)多項(xiàng)呼吸道病原學(xué)對(duì)AE-IPF患者的抗感染治療方案較為重要。雖然病原學(xué)陽(yáng)性患者存在更多的可逆性治療因素，通過針對(duì)性抗感染治療后可能會(huì)有更好的預(yù)后，但本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者住院病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Yamazoe等[18]回顧性分析近10年來AE-IPF患者資料的研究結(jié)果一致，即無論是有明確誘因(感染、手術(shù)、藥物、誤吸等)的觸發(fā)性AE-IPF組還是無誘因的特發(fā)性AE-IPF組，其住院病死率和遠(yuǎn)期死亡率并無明顯差異?？赡苁怯捎诓糠执嬖诟腥菊T因的AE-IPF患者抗感染治療不及時(shí)或療效不佳，后期誘發(fā)肺內(nèi)非特異性炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重肺損傷。本研究發(fā)現(xiàn)缺乏明確感染相關(guān)觸發(fā)因素的病原學(xué)陰性組患者在急性加重后氧合指數(shù)更低，需要接受糖皮質(zhì)激素治療的患者比例更高，該部分患者可能存在各種免疫相關(guān)因素的內(nèi)源性失衡，一旦進(jìn)入急性加重后迅速啟動(dòng)彌漫性肺泡炎癥損傷，進(jìn)而導(dǎo)致缺氧更為明顯。在治療方面，基于感染相關(guān)癥狀和炎癥指標(biāo)達(dá)到使用抗菌藥物治療指征的比例低于病原學(xué)陽(yáng)性組患者，臨床醫(yī)生可能會(huì)對(duì)該部分患者更傾向于選擇糖皮質(zhì)激素，以減輕非感染相關(guān)性炎癥負(fù)荷。

本研究的不足之處在于樣本量較小，回顧性分析具有局限性，痰標(biāo)本不一定能完全代表患者的真實(shí)感染情況，病毒IgM檢測(cè)存在滯后性，不能實(shí)時(shí)反映患者病毒感染狀態(tài)。如能擴(kuò)大樣本量，采用前瞻性研究方法長(zhǎng)期觀察IPF穩(wěn)定期患者急性加重后的氣道病原學(xué)變化，經(jīng)支氣管鏡防污染保護(hù)毛刷留取下呼吸道分泌物標(biāo)本，同時(shí)留取鼻咽部等上呼吸道分泌物，對(duì)比IPF急性加重前后上下呼吸道病原學(xué)變化，利用基因測(cè)序或質(zhì)譜分析等敏感性和特異性更高、檢測(cè)耗時(shí)更短的分子生物學(xué)方法檢測(cè)呼吸道病原體，能為AE-IPF的診療提供更客觀的依據(jù)。