李志華，王小艷，李曉峰，周楠楠，李 磊

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 開封475000

膿毒癥是感染后宿主反應(yīng)失調(diào)引起的器官功能障礙，病死率高達25%～30%[1]，其進行性加重可以快速進展為膿毒性休克、多臟器功能衰竭[2]，成為ICU 病房內(nèi)主要的死亡原因[3]。目前還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，沒有篩選、評估和優(yōu)化其治療的工具，而且沒有明確的方法來預(yù)測患者的預(yù)后[1]。

目前近百種生物標(biāo)志物被提出有助于評估膿毒癥患者的死亡率[4]。本研究采用前瞻性隊列研究方法分析收入我院RICU 的膿毒癥患者的臨床資料，比較suPAR 聯(lián)合PCT 在評估膿毒癥患者預(yù)后的意義，了解其在膿毒癥患者病情評估及預(yù)后判斷方面的價值，并在使用生物標(biāo)志物的同時增加APACHE Ⅱ評分，來評判是否會增加其準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

參照2016年“拯救膿毒癥運動”的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]以及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ評分)標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除既往存在惡性腫瘤或長期服用激素，以及患者拒絕參與本實驗，2018年7月至2019年7月收住我院RICU 的70名危重癥患者納入該研究。并根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為膿毒癥組(49例)及膿毒性休克組(21例)，根據(jù)28 d預(yù)后情況分為存活組(47例)和死亡組(23例)。本實驗排除標(biāo)準(zhǔn)為:甲狀腺功能異常者；腫瘤患者；處于免疫抑制狀態(tài)(如長期應(yīng)用激素治療)和骨髓移植或器官移植患者。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測方法

對于診斷為膿毒癥的患者，收集其年齡、性別等一般資料，進行APACHE Ⅱ評分，并于24 h內(nèi)進行常規(guī)感染篩查:測定患者入院當(dāng)天血清PCT、血漿suPAR 各指標(biāo)，并隨訪28 d以上，記錄隨訪期間死于膿毒癥及其并發(fā)癥的例數(shù)。采用雙抗夾心免疫發(fā)光法半定量檢測PCT(試劑盒購自德國羅氏診斷公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血漿su-PAR(試劑盒購自丹麥ViroGates公司)，具體檢測方法按照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 22.0軟件分析，正態(tài)分布的資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(M，P25，P75)表示。不同感染程度之間的各指標(biāo)的比較采用Kruskal Wallis檢驗；預(yù)后不同的兩組患者之間的比較采用t檢驗(服從正態(tài)分布)或者非參數(shù)檢驗(服從偏態(tài)分布)。運用受試者工作特征曲線(ROC 曲錢)分析法評價血漿su PAR、PCT、su-PAR+PCT 及suPAR+PCT+APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者預(yù)后的評判價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

70例膿毒癥患者中，膿毒癥組女29 例、男20例，平均年齡為(70.5±2.1)歲；膿毒性休克組女13例、男8例，平均年齡為(63.8±4.3)歲。肌酐、膽紅素、乳酸水平經(jīng)檢驗呈正態(tài)分布，2組患者年齡、性別比例及感染來源差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而APACHE Ⅱ評分、28 d死亡率的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(見表1)。

2.2 各組患者suPAR、PCT 水平及APACHEⅡ評分的比較

根據(jù)病情嚴(yán)重程度將研究對象分為膿毒癥組和膿毒性休克組，各組之間收治入RICU 第1天血漿suPAR、血清PCT 及APACHE Ⅱ評分的對比見表2。結(jié)果顯示:膿毒性休克組患者血漿suPAR 水平、APACHE Ⅱ評分明顯高于膿毒癥組，膿毒性休克組患者血漿PCT 水平低于膿毒癥組，但suPAR 聯(lián)合PCT 檢測膿毒性休克組明顯高于膿毒癥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 血漿suPAR、PCT 水平、suPAR 聯(lián)合PCT 及APACHE Ⅱ評分在不同預(yù)后組的變化

將膿毒癥患者按照28 d預(yù)后分為生存組和死亡組，結(jié)果顯示:死亡組suPAR、APACHE Ⅱ評分明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，PCT 在膿毒癥患者預(yù)后方面的比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，suPAR 聯(lián)合PCT 在膿毒癥患者預(yù)后方面的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，同時suPAR、PCT 聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在膿毒癥患者預(yù)后方面的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(見表3)。

2.4 各指標(biāo)在評估膿毒癥患者預(yù)后中的價值

根據(jù)ROC 曲線分析并計算AUC 值，血漿su-PAR濃度、PCT 濃度和APACHE Ⅱ評分值對膿毒癥患者預(yù)后均具有一定的評估能力(P＜0.05)。其中APACHE Ⅱ評分具有最大的AUC 值(0.812)，其次為suPAR 值，而血清PCT 濃度曲線下面積(AUC)為0.578(P＞0.05，95%CI 為0.415～0.805)，(見表4，圖1)。并進一步聯(lián)合suPAR、PCT 及APACHE Ⅱ評分進行評估，得出區(qū)分膿毒癥患者死亡和存活的曲線下面積為0.808(P＜0.05)，高于單個指標(biāo)，聯(lián)合兩種生物標(biāo)志物及APACHE Ⅱ評分提高了預(yù)測效能(見圖2)。

表1 各組患者一般資料的比較

表2 不同嚴(yán)重程度患者suPAR、PCT 水平及suPAR 聯(lián)合PCT 對預(yù)后的比較

表3 生存組和死亡組中各指標(biāo)的比較

表4 各指標(biāo)評價膿毒癥患者預(yù)后的ROC曲線下面積及截斷值

圖1 各指標(biāo)ROC曲線下面積

圖2 suPAR、PCT、APACHE Ⅱ評分及suPAR+PCT 聯(lián)合APACHE Ⅱ評分在預(yù)測膿毒癥死亡率的ROC曲線

3 討論

近年來，PCT 和suPAR 被提出對膿毒癥患者的死亡率有一定的評判價值，suPAR 作為一種可能對膿毒癥患者死亡率進行預(yù)測的生物標(biāo)志物逐漸受到關(guān)注。研究[7]認(rèn)為，suPAR 是參與免疫活化的一個新型生物標(biāo)志物，較高濃度suPAR 值提示炎癥或感染過程中免疫系統(tǒng)的激活，能夠被用來對膿毒癥患者進行危險分層，從而有利于對膿毒癥患者盡早開始個體化治療。既往很多研究也證實了suPAR對預(yù)后的評判價值，Koch等[8]對273名重癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)suPAR 與反映疾病嚴(yán)重程度的其他指標(biāo)(如APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、SAPS Ⅱ評分等)具有相關(guān)性，suPAR 濃度越高，提示患者可能越需要使用血管活性藥物或機械通氣支持治療。PCT 是降鈣素的前體蛋白，在膿毒癥及嚴(yán)重感染患者中其濃度顯著升高，目前臨床上廣泛將其作為診斷和評價膿毒癥預(yù)后的一種生物標(biāo)志物[9]。且國內(nèi)外研究[10-12]提示，PCT 能用于膿毒癥的早期診斷，通過動態(tài)觀察PCT，可以判斷患者的預(yù)后。若PCT持續(xù)升高提示死亡率較高，若PCT 較快下降，提示病情好轉(zhuǎn)，預(yù)后較好，PCT 在入院后48 h內(nèi)明顯下降提示預(yù)后良好，死亡率較低[13]，但與此同時一些研究[14-16]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的預(yù)后同PCT 水平?jīng)]有明顯的相關(guān)性。因此，雖然PCT、suPAR 等指標(biāo)對膿毒癥患者的診斷及預(yù)后有一定的預(yù)測作用，但由于單一生物標(biāo)志物研究的局限性，一些研究[17-20]已經(jīng)在調(diào)查幾種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測對膿毒癥患者死亡率的評判作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用PCT 聯(lián)合suPAR 檢測在28 d全因死亡率預(yù)測方面表現(xiàn)良好，它的預(yù)測價值要優(yōu)于APACHE Ⅱ評分。證實了聯(lián)合生物標(biāo)志物檢查對膿毒癥患者28 d死亡率有較好的預(yù)測作用，且suPAR 聯(lián)合PCT 檢測能提高APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者死亡率的評估，同時也提示血漿su-PAR 及PCT 水平同膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，其濃度越高，提示患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。目前的研究結(jié)果表明，聯(lián)合生物標(biāo)志物檢測對膿毒癥患者的預(yù)后具有較好的評判價值。

該項研究也有一定的局限性。第一，這項研究是在三級醫(yī)院實施，不確定其結(jié)果是否可以推廣到外部；第二，目前很多生物標(biāo)志物被認(rèn)為能預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后及死亡率，但目前最大的挑戰(zhàn)是從眾多的生物標(biāo)志物中選擇能為膿毒癥患者提供適當(dāng)選擇或治療的某些標(biāo)志物；第三，本試驗只是針對PCT 及suPAR 進行研究，證實其聯(lián)合可以較好的預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后及死亡率，但可能有更好的組合標(biāo)志物能夠預(yù)測患者的死亡率。