艾羅燕, 余一祎， 林瑾儀， 劉紅春， 胡 潔， 高 地， 吳 薇， 金 航， 趙 琳, 孫 穎， 王 妍， 李 倩， 崔越宏， 徐 蓓， 劉天舒*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤防治中心，上海 200032 3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032 4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200032 5.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032 6.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032 7.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032 8.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，上海 200032 9.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032 10.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕科，上海 200032

近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune-checkpoint inhibitors, ICIs)為代表的免疫治療在腫瘤領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，是繼化療、放療、靶向治療后腫瘤治療的第四大支柱[1]。目前,ICIs已獲得多個(gè)晚期實(shí)體瘤適應(yīng)證的批準(zhǔn)，包括非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、惡性黑素瘤、霍奇金淋巴瘤等，在多腫瘤治療中顯示出良好的前景[1-2]。

目前，使用最廣泛的ICIs是程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)及程序性死亡因子配體-1 (programmed death ligand 1，PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的抗體。ICIs作用于免疫細(xì)胞，通過(guò)恢復(fù)或加強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)效能殺傷腫瘤細(xì)胞[1-3]。因此，這類(lèi)藥物導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events, irAEs)與傳統(tǒng)化療藥物和靶向藥物差異較大，本質(zhì)上為免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[4]，累及多個(gè)系統(tǒng)。其中較易受累的器官或系統(tǒng)為皮膚、胃腸道、肝臟、肺及內(nèi)分泌系統(tǒng)。雖然大部分irAEs為G1、G2級(jí)，但G3、G4級(jí)不良反應(yīng)(重癥)常使得免疫治療被迫終止。部分irAEs(如結(jié)腸炎、心肌炎、肺炎)處理不及時(shí)可能導(dǎo)致患者死亡[5]。

目前irAEs數(shù)據(jù)大部分來(lái)自于臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界中irAEs發(fā)生情況的報(bào)道較少，多以單個(gè)病例報(bào)道為主。本研究納入2018年6月至2020年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的50例重型irAEs住院患者，收集并分析其臨床數(shù)據(jù)，探討真實(shí)世界中重型irAEs發(fā)生概況，以期提高患者和臨床醫(yī)師對(duì)irAEs的警惕性和認(rèn)知程度，及早干預(yù)，使患者獲得最大受益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2020年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的重型irAEs住院患者50例。重型irAEs定義為需要住院治療的irAEs患者，包括全部心肌炎患者和G3/G4級(jí)肝炎、腸炎、肺炎、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；(2)經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院免疫藥物不良反應(yīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診斷為irAEs；(3)住院治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往病史和治療情況不明確；(2)無(wú)法排除其他因素所致不良事件；(3)非疾病治療所需(如社會(huì)因素等)入院者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(B2020-247R)，所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集 收集患者的年齡、性別、累及系統(tǒng)、原發(fā)疾病藥物治療、從ICIs應(yīng)用到首次發(fā)病時(shí)間和癥狀、肌鈣蛋白(cTnT)量、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、左室射血分?jǐn)?shù)、合并其他系統(tǒng)受累、起始激素劑量、其他免疫抑制劑種類(lèi)、全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用情況及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況分析 結(jié)果(表1)顯示：50例重型irAEs包括心肌炎、肺炎、腸炎、肝炎、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，其中心肌炎19例(38.0%)，占比最大。中位發(fā)病年齡為 61歲(28～72歲)，男性33例(66.0%)，PD-1抑制劑聯(lián)合化療18例(36.0%)，聯(lián)合抗血管治療18例(36.0%)，聯(lián)合CTLA-4抑制劑2例(4.0%)。合并其他系統(tǒng)irAEs 19例(38.0%)，其中心肌炎患者最易合并其他系統(tǒng)irAEs ,為15例(78.9%)。全身靜脈使用糖皮質(zhì)激素45例(90.0%)，好轉(zhuǎn)出院39例(78.0%)。死亡11例，包括5例心肌炎、5例肝炎和1例肺炎。

表1 50重型irAEs基本情況分析

2.2 中位發(fā)病時(shí)間分析 結(jié)果(圖1)顯示：總體重型irAEs中位發(fā)病時(shí)間為6周(0.5～63周)，除原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退發(fā)病中位時(shí)間為14.5周，糖尿病為63周，其他均在6周內(nèi)，提示重型irAEs患者大多在首次用藥1～2周期內(nèi)發(fā)病。

圖1 各系統(tǒng)重型 irAEs從用藥到首次發(fā)病中位時(shí)間

2.3 PD-1抑制劑使用情況 結(jié)果(表2)顯示：納武利尤單抗導(dǎo)致心肌炎發(fā)生率比較低。不同廠商來(lái)源的PD-1抑制劑導(dǎo)致的其他重型irAEs并無(wú)明顯區(qū)別。

表2 50例重型irAEs患者不同PD-1抑制劑使用情況

2.4 預(yù)后影響因素分析 結(jié)果(表3)顯示：死亡患者較好轉(zhuǎn)者激素應(yīng)用劑量更大[(267.27±190.22)vs(105.38±145.49)mg，P=0.021]，聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑比例更高(10.0%vs6.0%，P=0.000)，提示對(duì)于重型irAEs患者，即使臨床積極干預(yù)，預(yù)后仍不佳。在性別、年齡、發(fā)病距離首次用藥時(shí)間、是否合并抗血管治療及是否合并其他系統(tǒng)irAEs等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 好轉(zhuǎn)和死亡患者基本情況分析

2.5 重型irAEs心肌炎分析 結(jié)果(表4)顯示：心肌炎患者中男性占53%，中位年齡為64歲(28～71歲)，中位發(fā)病時(shí)間為4周(0.5～36周)，半數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，有癥狀者多表現(xiàn)為氣促、乏力、胸痛等。如表3所示，心肌炎患者多合并其他系統(tǒng)受累，以甲狀腺炎、肌炎、皮疹為主。89.5%(17例)患者全身使用激素，其中50%患者激素劑量大于2 mg·kg-1·d-1, 31.5%(6例)患者初始使用甲強(qiáng)龍500 mg/d沖擊治療。42.1%(8例)患者除糖皮質(zhì)激素外，聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制，主要有丙種球蛋白、托法替布、英夫利昔單抗，其中1例患者進(jìn)行血漿置換。73.7%(14例)患者好轉(zhuǎn)，26.3%(5例)患者死亡。5例死亡患者中激素使用劑量均至少為2 mg·kg-1·d-1，3例患者聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑。

表4 19例心肌炎患者基本情況

結(jié)果(圖2)顯示：相比于好轉(zhuǎn)組，心肌炎死亡患者的NT-proBNP和cTnT明顯升高(12 844vs479.7 pg/mL，P=0.000 6；0.928vs0.233 ng/mL,P=0.006 4)。但左室射血分?jǐn)?shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(62.75%vs65.11%，P=0.348 2)。因此，cTnT和NT-proBNP升高是心肌炎預(yù)后不良的指征。

圖2 心肌炎死亡和好轉(zhuǎn)患者cTnT、NT-proBNP和左室射血分?jǐn)?shù)比較

3 討 論

隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解其相關(guān)不良反應(yīng)。既往irAEs數(shù)據(jù)大部分來(lái)自臨床試驗(yàn)、meta分析及單個(gè)病例或病例系列報(bào)道，真實(shí)世界中irAEs發(fā)生情況報(bào)道很少。本研究為國(guó)內(nèi)真實(shí)世界中較大病例數(shù)重型irAEs的分析報(bào)告。本研究納入患者均為重癥患者，且近半數(shù)為心肌炎，好轉(zhuǎn)率78%，說(shuō)明總體上糖皮質(zhì)激素治療對(duì)重型irAEs相對(duì)有效，但部分患者預(yù)后仍較差。死亡患者中糖皮質(zhì)激素已是大劑量，且超過(guò)半數(shù)患者加用其他免疫抑制劑，仍難以挽回，提示進(jìn)一步研究irAEs的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)更有效的藥物是未來(lái)研究方向。

抗PD-1治療多發(fā)生肺炎、甲狀腺功能減退、白癜風(fēng)和關(guān)節(jié)痛，而抗CTLA-4單藥治療最常見(jiàn)的是結(jié)腸炎/腹瀉，垂體炎和皮疹也多見(jiàn)于CTLA-4治療[6]。大部分irAEs癥狀較輕，但心肌炎、部分肺炎、肝炎、結(jié)腸炎和神經(jīng)系統(tǒng)毒性有致命可能。在既往臨床試驗(yàn)[4]中，超過(guò)13%的PD-1單藥治療患者因發(fā)生重型irAEs而停止免疫治療。

一項(xiàng)包含112個(gè)ICIs臨床試驗(yàn)19 217病例的meta分析[5]顯示,抗PD-1、PD-L1、CTLA-4和聯(lián)合治療引起致命性irAEs發(fā)生率分別為0.36%、0.38%、1.08%和1.23%。研究[5]顯示，2009至2018年Vigilyze數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的613例致死性irAEs中，70%抗CTLA-4導(dǎo)致的irAEs死亡事件為結(jié)腸炎，抗PD-1/PD-L1的主要致死性irAEs為肺炎、肝炎、神經(jīng)毒性和心肌炎。與該報(bào)道一致，本研究死亡病例中心肌炎占全部病例的45.5%(5/11)，肝炎占45.5%(5/11)，肺炎占9%(1/11)，為重型irAEs主要致死原因。

發(fā)作時(shí)間上，irAEs既可即刻發(fā)生，亦可延長(zhǎng)至2年后[7]。大部分irAEs發(fā)生在首次用藥后1～2個(gè)月[8-9]。重型irAEs發(fā)生時(shí)間也相對(duì)較早，聯(lián)合治療通常為首次用藥的14.5 d，單藥平均發(fā)作時(shí)間為40 d。一項(xiàng)包含7個(gè)國(guó)際多中心研究[5]報(bào)道，發(fā)生致死性irAEs中位發(fā)病時(shí)間為起始治療后15 d。本研究總體發(fā)病時(shí)間為6周，處于既往報(bào)道時(shí)間內(nèi)。本研究中死亡患者較好轉(zhuǎn)患者發(fā)病距離首次應(yīng)用時(shí)間縮短一半[(5.6±6.19)vs(11.10±12.44)周]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。在分析導(dǎo)致各系統(tǒng)重型irAEs的不同廠商PD-1抑制劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，除納武利尤單抗可能不易發(fā)生心肌炎外，其余并無(wú)差別，可能也與病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。替雷利珠發(fā)生重型irAEs相對(duì)較少，可能與其較晚進(jìn)入臨床應(yīng)用有關(guān)。

通常認(rèn)為irAEs不可預(yù)測(cè)。PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑增加irAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是結(jié)腸炎的發(fā)生[10]。本研究納入的3例結(jié)腸炎患者，有1例為CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑。最近一項(xiàng)研究[11]表明，炎癥性腸病患者應(yīng)用ICIs，胃腸道irAEs發(fā)生率為41%，遠(yuǎn)高于正常組的11%。本研究中有6例患者既往有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病病史或自身抗體陽(yáng)性，提示這部分人可能體內(nèi)存在更低的免疫調(diào)定點(diǎn)，更易發(fā)生irAEs，但仍需更大樣本量的研究數(shù)據(jù)支持。

ICIs相關(guān)性心肌炎為罕見(jiàn)并發(fā)癥，目前報(bào)道發(fā)病率為0.09%～1.14%[12-13]，推測(cè)實(shí)際發(fā)病率更高。本研究心肌炎患者19例，與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為重型irAEs及本中心成立國(guó)內(nèi)首家irAEs多學(xué)科診療門(mén)診有關(guān)。本研究心肌炎患者的中位發(fā)病時(shí)間為4周，與國(guó)際上報(bào)道的心肌炎中位發(fā)病時(shí)間27 d[14]和34 d[13]吻合，提示心肌炎發(fā)病時(shí)間較早。有研究[14]分析101例心肌炎患者發(fā)現(xiàn)，25%合并肌炎，10%合并重癥肌無(wú)力，4%合并結(jié)腸炎。本研究也發(fā)現(xiàn)，與其他系統(tǒng)irAEs通常單個(gè)系統(tǒng)受累不同，心肌炎患者易合并肌炎、肝炎和甲狀腺功能減低。通常重癥患者入院表現(xiàn)為肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶、NT-proBNP明顯升高。且發(fā)病時(shí)間往往較早，ICIs用藥1個(gè)周期后即可發(fā)病。心肌炎死亡率則高達(dá)35%～50%[13～18]。即使早期干預(yù)，積極治療，病死率仍可高達(dá)23%[19]。本中心處理心肌炎經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富，病死率仍為26.3%，與已有報(bào)道[19]一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，死亡患者肌鈣蛋白和NT-proBNP均明顯高于好轉(zhuǎn)患者，而兩者間左室射血分?jǐn)?shù)無(wú)明顯差異。上述101例心肌炎患者中亦發(fā)現(xiàn)，cTnT≥1.5 ng/mL時(shí)發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍(95% CI 1.5～10.9，P=0.003)，但該研究并未發(fā)現(xiàn)NT-proBNP/BNP在2組間有差異[13]。

目前認(rèn)為，何種人群會(huì)發(fā)生irAEs不可預(yù)測(cè)，早期識(shí)別并采取強(qiáng)有力的控制措施是管理irAEs的關(guān)鍵。未來(lái)需要在多學(xué)科治療模式的基礎(chǔ)上，積極探索發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)危險(xiǎn)人群及綜合管理[20]。另外，免疫抑制劑治療相對(duì)安全，重癥irAEs發(fā)生率相對(duì)較低，臨床醫(yī)師在提高irAEs意識(shí)的同時(shí)，不需要因此降低此類(lèi)有效藥物的臨床使用。由于本研究為真實(shí)世界中irAEs單中心回顧性分析，相對(duì)于大型臨床試驗(yàn)及高質(zhì)量meta分析而言，病例數(shù)仍相對(duì)較少，存在一定偏倚，后續(xù)本中心將前瞻性設(shè)計(jì)分析真實(shí)世界中irAEs的發(fā)生情況，為irAEs的更優(yōu)化管理及有關(guān)部門(mén)制定指南提供數(shù)據(jù)支持。