陳金香， 錢菊英

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032

很多情況下，心肌缺血癥狀嚴(yán)重程度與心外膜冠狀動(dòng)脈(冠脈)的狹窄程度并不相符，冠脈微血管系統(tǒng)的正常功能也是維持心肌正常灌注的先決條件之一[1]。影響冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的疾病稱為冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular diseases, CMD)。在臨床中，準(zhǔn)確識(shí)別CMD并定量冠脈微循環(huán)功能對(duì)疾病嚴(yán)重程度分層和預(yù)后評(píng)估有重要意義。本綜述主要介紹用于評(píng)估冠脈微循環(huán)的相關(guān)指標(biāo)及量化冠脈微循環(huán)灌注的各種方法的基本原理、優(yōu)缺點(diǎn)和進(jìn)展。

1 定量冠脈微循環(huán)功能的生理指標(biāo)

CMD的特征之一是運(yùn)動(dòng)或藥理學(xué)刺激后，微血管的舒張反應(yīng)減弱。由于當(dāng)前尚無技術(shù)使人體內(nèi)冠脈微循環(huán)實(shí)現(xiàn)可視化，臨床實(shí)踐中常通過測(cè)量反映其功能狀態(tài)的生理指標(biāo)來評(píng)估微循環(huán)功能。常用指標(biāo)有冠脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance, IMR)和絕對(duì)心肌血流，下文重點(diǎn)講述CFR、IMR測(cè)量的有關(guān)內(nèi)容。

1.1 CFR CFR由冠脈最大充血血流量除以基線血流量確定，是心外膜冠脈和冠脈微循環(huán)流量的綜合測(cè)量。其中最大充血血流量可通過應(yīng)用藥物刺激冠脈舒張獲得，常用的血管舒張劑有腺苷、雙嘧達(dá)莫和乙酰膽堿等。在不存在心外膜冠脈阻塞時(shí)，CFR降低是存在冠脈微血管功能障礙的標(biāo)志。在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面，CFR是已知或疑似冠脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。許多研究[3-4]將CFR臨界值定義為2.0，但由于基線冠脈血流可變性大、測(cè)量可重復(fù)性低，目前關(guān)于CMD的CFR最佳臨界值尚無明確共識(shí)，一定程度上限制了CFR在臨床的更廣泛應(yīng)用。分層確定不同性別、年齡和健康狀況人群的基線冠脈血流量也許有助于明確CFR臨界值。

1.2 IMR IMR是最大充血狀態(tài)下遠(yuǎn)端冠脈壓力除以指示劑平均通過時(shí)間的倒數(shù)。IMR與冠脈真實(shí)微循環(huán)阻力有良好的相關(guān)性且不受心外膜冠脈狹窄程度影響，可用于獨(dú)立評(píng)估冠脈微循環(huán)阻力大小。相比于CFR，IMR的內(nèi)在變異性和受血流動(dòng)力學(xué)影響更小，具有更好的測(cè)量重復(fù)性，是目前使用侵入性技術(shù)評(píng)估冠脈微循環(huán)功能最客觀的指標(biāo)。一般認(rèn)為，IMR≤25提示冠脈微循環(huán)功能正常。在穩(wěn)定型冠心病患者中，IMR的中位數(shù)為16.6[5]。在接受經(jīng)皮冠脈介入治療的急性冠脈綜合征患者中，IMR是主要心臟不良事件的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]，IMR低的患者早期恢復(fù)階段的心肌活力、左室收縮功能及左室前壁運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況更好[7-8]，且IMR>40是死亡的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。這些研究表明，IMR有望用于識(shí)別心肌梗死后高?；颊卟⑹蛊湓谠缙诟深A(yù)(如冠脈內(nèi)給藥)中獲得最大受益。

在接受冠脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者中，Ahn[10]和Carrick等[11]針對(duì)IMR與CFR聯(lián)合使用能否增加預(yù)后價(jià)值分別進(jìn)行研究，并得出相反結(jié)論。由于所使用的IMR和CFR臨界值不同，上述研究不能最終說明單獨(dú)使用IMR或IMR聯(lián)合CFR何者能更好地指導(dǎo)臨床決策，未來仍需進(jìn)行多中心、大樣本及隨訪期長(zhǎng)的臨床研究，以確定IMR參考范圍，并明確在評(píng)估冠脈微循環(huán)功能時(shí)IMR和CFR的具體作用。

2 評(píng)估冠脈微循環(huán)功能的常用技術(shù)

臨床上用于評(píng)估冠脈微循環(huán)功能的技術(shù)分為侵入性和非侵入性技術(shù)2類，前者包括冠脈內(nèi)多普勒血流速度測(cè)定技術(shù)和熱稀釋技術(shù)，后者主要包括正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)、心臟核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMR)和心肌對(duì)比超聲心動(dòng)圖(myocardial contrast echocardiography, MCE)。其中熱稀釋技術(shù)可用于測(cè)定CFR和IMR,其他技術(shù)則可用于測(cè)定CFR。

2.1 侵入性技術(shù)

2.1.1 冠脈內(nèi)多普勒血流速度測(cè)定技術(shù) 利用放置在冠脈內(nèi)的超聲多普勒導(dǎo)絲測(cè)量遠(yuǎn)端冠脈流速，在血管橫截面積不變時(shí)，通過計(jì)算充血狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)冠脈血流平均峰值流速的比值即可得到CFRDoppler。采用冠脈內(nèi)多普勒技術(shù)獲得的CFRDoppler與15O-H2O PET測(cè)得的CFRPET存在顯著相關(guān)性，能相對(duì)準(zhǔn)確地描述冠脈內(nèi)血流情況[12]。然而，平均峰值流速并不能完全準(zhǔn)確地反映冠脈內(nèi)平均血流速度。由于存在流量誘導(dǎo)的內(nèi)皮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，基礎(chǔ)狀態(tài)下與最大充血狀態(tài)下的冠脈橫截面積也并不相同，加之高質(zhì)量的多普勒信號(hào)采集存在一定難度，一定程度上限制了CFRDoppler的準(zhǔn)確度。但是，采用多普勒FloWire系統(tǒng)[13]同時(shí)測(cè)量冠脈橫截面積和平均血流速度能部分解決這個(gè)問題。

2.1.2 冠脈內(nèi)熱稀釋技術(shù) 冠脈內(nèi)熱稀釋技術(shù)采用壓力-溫度傳感器導(dǎo)絲進(jìn)行相關(guān)參數(shù)測(cè)定。在基礎(chǔ)狀態(tài)和充血狀態(tài)下，分別向冠脈內(nèi)注射3 mL室溫生理鹽水作為指示劑獲得相應(yīng)熱稀釋曲線，采用指示劑平均通過時(shí)間(Tmn)比率的倒數(shù)即可得到CFRthermo；在最大充血狀態(tài)下，采用壓力導(dǎo)絲測(cè)量所得的冠脈遠(yuǎn)端壓力(Pd)除以1/Tmn即可得到IMR。CFRthermo與CFRDoppler存在顯著相關(guān)性[14]，且使用熱稀釋法測(cè)量CFR操作更為簡(jiǎn)單。但臨床研究[12]表明，相比于CFRDoppler，CFRthermo與使用15O-H2O PET測(cè)得的CFRPET間的相關(guān)性更低，在不存在狹窄的冠脈內(nèi)進(jìn)行測(cè)量時(shí)，CFRthermo傾向于高估CFR。此外，采用熱稀釋法測(cè)定CFR同樣受血流動(dòng)力學(xué)的影響，加之手動(dòng)推注生理鹽水帶來的測(cè)量誤差，使得CFRthermo的準(zhǔn)確度不及CFRDoppler。

在導(dǎo)管室，除單獨(dú)使用多普勒導(dǎo)絲進(jìn)行血流測(cè)定外，還可使用ComboMap儀器同時(shí)測(cè)量冠脈內(nèi)壓力及流量，從而獲得冠脈分?jǐn)?shù)血流儲(chǔ)備(flow fraction reserve, FFR)和CFRDoppler。熱稀釋法也可同時(shí)確定CFRthermo、IMR和FFR。FFR數(shù)值大小能準(zhǔn)確而特異地反映心外膜冠脈狹窄的嚴(yán)重程度。相比于單獨(dú)使用FFR或CFR，將壓力和血流速度結(jié)合使用可評(píng)估心臟整體灌注、分析冠脈微循環(huán)障礙對(duì)心肌低灌注的作用大小。以上侵入性評(píng)估工具的最大優(yōu)勢(shì)在于，在介入治療時(shí)即可針對(duì)微循環(huán)功能障礙采取干預(yù)或緩解策略。但上述2種侵入性技術(shù)均建立在冠脈造影基礎(chǔ)上，對(duì)于心外膜冠脈沒有顯著狹窄、沒有進(jìn)行冠脈造影指征的患者而言，相比于無創(chuàng)測(cè)量技術(shù)，這2種方法發(fā)生并發(fā)癥的可能、存在輻射暴露及高昂的手術(shù)費(fèi)用，使其在臨床上的應(yīng)用相對(duì)局限。

2.2 非侵入性技術(shù)

2.2.1 PET PET是目前測(cè)量絕對(duì)心肌灌注最常用、最準(zhǔn)確的非侵入性工具，可提供有關(guān)微循環(huán)功能的獨(dú)特病理生理和診斷信息，達(dá)到定量CFR的最佳精度。經(jīng)靜脈注射特定示蹤劑后，心肌血流量會(huì)與示蹤劑放射性強(qiáng)度呈線性關(guān)系。采用合適的動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行擬合，即可計(jì)算出整體和區(qū)域心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)，藥物或運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下測(cè)得的MBF負(fù)荷除以靜息狀態(tài)下得到的MBF靜息即可得到CFRPET。與有創(chuàng)診斷技術(shù)相比，PET心肌灌注成像診斷的準(zhǔn)確性得到了肯定，結(jié)合使用PET測(cè)量得到的CFR、MBF和相對(duì)血流儲(chǔ)備可提高診斷準(zhǔn)確度[15]。相比于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像，PET診斷CAD的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度均更高[16]，且PET示蹤劑的輻射暴露量更低、具有更高的計(jì)數(shù)率和空間分辨率，因而成像質(zhì)量更高。此外，PET測(cè)量CFR不受血管舒張影響，具有良好的測(cè)量重復(fù)性[17]。綜合以上因素，目前PET已成為檢驗(yàn)定量心肌血流新技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。采用PET對(duì)冠狀血管舒張功能進(jìn)行定量評(píng)估是已知或疑似CAD患者心臟死亡的有力、獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。但示蹤劑生產(chǎn)成本高，且一般需要成像現(xiàn)場(chǎng)或附近有費(fèi)用高昂的回旋加速器，PET成像對(duì)小型醫(yī)院及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)限制了其臨床應(yīng)用規(guī)模，現(xiàn)階段常規(guī)用于實(shí)驗(yàn)室研究的難度則更大。

2.2.2 CMR CMR是一種測(cè)量心肌絕對(duì)體積流量的手段。其成像原理復(fù)雜，此處不予討論。采用CMR測(cè)量得到的CFRCMR與CFRDoppler具有高度相關(guān)性[19]。在心肌灌注定量方面，CMR與PET所測(cè)得的結(jié)果具有極強(qiáng)相關(guān)性[20]。然而，Kero等[20]的研究顯示，在已知或懷疑CAD的患者中同時(shí)使用MRI和15O-H2O PET測(cè)得的MBF一致性不佳，在心肌血流量較大時(shí)二者差異尤為明顯。在具有心絞痛癥狀的非阻塞性CAD患者中，以CMR測(cè)得的心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)等于1.4作為界值進(jìn)行冠脈微循環(huán)功能評(píng)估時(shí)，其診斷準(zhǔn)確度、靈敏度及特異度都很高，這表明CMR可用于臨床識(shí)別微血管性CAD患者[21]。此外，CMR作為目前評(píng)估冠脈微血管阻塞的金標(biāo)準(zhǔn)，能提供急性心肌梗死后存在冠脈微血管阻塞患者的獨(dú)特病理生理及預(yù)后信息[22]。盡管CMR成像后分析復(fù)雜、檢查成本相對(duì)高昂及造影劑不適用于腎功能不全患者，但與PET相比，MRI具有時(shí)空分辨率卓越，不產(chǎn)生電離輻射，成像設(shè)備使用相對(duì)廣泛及可同時(shí)評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)、心室容積及功能和心肌灌注等特點(diǎn)，與冠脈內(nèi)多普勒血流測(cè)量技術(shù)或熱稀釋法相比，又具有無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，這使得CMR在臨床上發(fā)揮越來越重要的作用。

2.2.3 MCE MCE又稱心肌聲學(xué)造影，通過連續(xù)靜脈輸注微泡并利用間歇性高強(qiáng)度超聲脈沖破壞微泡，可從不同心肌區(qū)域生成時(shí)間與聲強(qiáng)曲線，并將其擬合為函數(shù)y(t)=A(1-e-β·t)。其中A反映微血管橫截面積大小，β代表平均微泡速度或心肌血流速度[23]。通過公式CFR=MBF充血/MBF基礎(chǔ)即可得到CFR。通過對(duì)比PET[24]和有創(chuàng)血管造影[25]結(jié)果，MCE對(duì)人體絕對(duì)心肌灌注的量化效果已得到肯定，但MCE測(cè)量得到的MBF變異系數(shù)顯著高于經(jīng)PET測(cè)量得到的MBF。對(duì)存在CAD高危因素但冠脈造影檢查無異常人群的研究[26]表明，靜息MCE可有效檢測(cè)出冠脈微循環(huán)異常；在非阻塞性CAD患者中，MCE測(cè)量得到的β儲(chǔ)備降低是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]；對(duì)于發(fā)生急性心肌梗死的患者，溶栓治療后經(jīng)MCE測(cè)量得到的殘存心肌活性程度可獨(dú)立預(yù)測(cè)心源性死亡和非致命性急性心肌梗死[28]。相比于PET，MCE具有實(shí)用性強(qiáng)、可床旁快速操作、成本低、沒有輻射暴露且不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。但MCE成像后的定量分析非常耗時(shí)且需依賴操作者的水平和經(jīng)驗(yàn)，一定程度上限制了其在臨床的大范圍應(yīng)用。

3 各項(xiàng)技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)

定量評(píng)估冠脈微循環(huán)功能的各項(xiàng)技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn),在不同臨床環(huán)境中發(fā)揮著不同作用(表1)。對(duì)于有冠脈造影或介入治療指征的患者(如急性冠脈綜合征患者)，侵入性評(píng)估冠脈微循環(huán)功能的方法發(fā)揮著不可替代的作用，其中冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流速度測(cè)定方法準(zhǔn)確度最高；非侵入性評(píng)估技術(shù)中，PET仍是定量心肌灌注金標(biāo)準(zhǔn)，是無冠脈造影及介入治療指征患者的首選；而作為診斷MVO金標(biāo)準(zhǔn)的CMR，因其可同時(shí)評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)及功能、設(shè)備易獲得，在臨床上受到越來越多的重視。

表1 各項(xiàng)檢查技術(shù)的評(píng)估方法、準(zhǔn)確度及優(yōu)缺點(diǎn)

CFR：冠脈血流儲(chǔ)備；APV：平均峰值流速；FFR：分?jǐn)?shù)血流儲(chǔ)備；Tmn：指示劑平均通過時(shí)間；IMR：微循環(huán)阻力指數(shù)；Pd：冠脈遠(yuǎn)端壓力；MBF：心肌血流量；AMI：急性心肌梗死；CSF:冠脈竇血流；MVO：微血管阻塞

4 小 結(jié)

綜上所述，合理評(píng)估CMD的臨床類型、綜合考慮患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比與經(jīng)濟(jì)能力、選擇最佳診斷指標(biāo)及診療技術(shù)對(duì)CAD及相關(guān)疾病的危險(xiǎn)分層和治療方案的及時(shí)調(diào)整有著重要價(jià)值。然而，目前用于判斷CMD的相關(guān)指標(biāo)尚無公認(rèn)的參考值，未來仍需進(jìn)行多中心、大樣本的臨床隨機(jī)研究進(jìn)一步明確。此外，還需進(jìn)一步推動(dòng)定量評(píng)估微循環(huán)功能相關(guān)工具的發(fā)展，克服技術(shù)上及經(jīng)濟(jì)上的不足，提高識(shí)別CMD的準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度，從而實(shí)現(xiàn)CMD的最佳化診療。