呂兵 ,彭彥輝

（華北理工大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊）

0 引言

急性胰腺炎（AP）常常以腹痛為主要癥狀，當(dāng)局部炎癥反應(yīng)改善時(shí)會(huì)自發(fā)消失。雖然沒(méi)有研究表明疼痛程度和AP 嚴(yán)重程度之間有任何關(guān)聯(lián)。但是，在嚴(yán)重的胰腺炎患者中疼痛常持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間，并導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。另外，疼痛的存在與否還是恢復(fù)正常飲食的重要參考因素。在疾病初期，鎮(zhèn)痛是治療的重要措施。而鎮(zhèn)痛藥的選擇，一致存在爭(zhēng)議。一些專家建議應(yīng)避免使用阿片類藥物，擔(dān)心其導(dǎo)致Oddi 括約肌（SO）痙攣，使病情惡化。實(shí)際上，阿片類藥物治療AP 疼痛尚未形成明確觀點(diǎn)，臨床上用藥往往是個(gè)人選擇。這篇文章梳理了目前已有的證據(jù)，從中總結(jié)了一些有價(jià)值的觀點(diǎn)，供臨床醫(yī)師參考。

1 阿片類藥物與SO 運(yùn)動(dòng)

目前多數(shù)的阿片類藥物均對(duì)SO 壓力有影響，其中嗎啡的影響最大。根據(jù)影響的程度Krishnamurthy 將阿片類藥物分為4 個(gè)等級(jí)，我們常用的嗎啡和哌替啶均位于最高級(jí)別[1]?？梢?jiàn)，哌替啶對(duì)SO 壓力影響并不小，并非傳統(tǒng)上認(rèn)為的那樣安全。

對(duì)于膽囊切除術(shù)（LC）后患者，阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)更高，更容易引起膽道壓力升高。首先是因?yàn)檫@些患者失去了可緩沖壓力的器官。Coelho 的實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)論有無(wú)膽囊，嗎啡、哌替啶、噴他佐辛均會(huì)導(dǎo)致負(fù)鼠SO肌電活動(dòng)增加，但只有LC 術(shù)后的負(fù)鼠膽道壓力升高[2]。人類膽囊同樣可緩沖膽道壓力的變化[3]。其次，LC 術(shù)后病人本身即可存在SO 壓力異?；蚬δ苷系K。LC 術(shù)后6 個(gè)月，CCK 抑制SO 相位收縮的能力便會(huì)降低，約10-20%的患者會(huì)經(jīng)歷膽絞痛[4]。

2017 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）警告，膽囊切除的患者禁止使用Viberzi（eluxadoline），這是一種用于治療腹瀉型腸易激綜合癥的阿片類藥物。對(duì)于沒(méi)有膽囊的患者，僅應(yīng)用Viberzi 的1-2 劑便可出現(xiàn)AP 的 癥 狀。從 2015 年 5 月 到 2017 年 2 月，F(xiàn)DA 收到120 例嚴(yán)重和死亡病例。在68 例報(bào)告了膽囊狀態(tài)的患者中，56 例沒(méi)有膽囊。死亡病例2 例，同樣沒(méi)有膽囊，其中1 例死亡與AP 相關(guān)，另1 例與SO 痙攣有關(guān)[5]。Eluxadoline 激動(dòng)μ 受體導(dǎo)致SO 的收縮，同時(shí)拮抗δ受體阻止SO 松弛，可能正是這種雙重作用，使它對(duì)SO的影響更加突出[6]。這次禁用事件再次引起對(duì)阿片類藥物安全性的討論，對(duì)于容易誘發(fā)AP 的藥物，應(yīng)用于治療AP 顯然存在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對(duì)LC 術(shù)后患者。

2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

阿片類藥物除了通過(guò)誘發(fā)SO 痙攣導(dǎo)致AP 發(fā)生，對(duì)AP 的炎癥進(jìn)展同樣有影響。2016 年，George 對(duì)比嗎啡及納曲酮（非選擇性阿片受體拮抗劑）對(duì)小鼠AP的影響。結(jié)果顯示，嗎啡組胰腺/體重比(胰腺萎縮標(biāo)志物)顯著降低，膠原分泌增加(P＜0.05)。而納曲酮組明顯減少胰腺炎癥浸潤(rùn)和纖維化改變，并可防止胰腺萎縮(P＜0.05)[7]。該實(shí)驗(yàn)顯示阿片受體在AP 炎癥和纖維化的調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用。

為防止阿片類藥物對(duì)小鼠AP 的作用存在模型特異性，2018 年，Barlass 利用 3 種藥物（雨蛙素、L- 精氨酸、乙醇- 棕櫚油酸）誘導(dǎo)小鼠AP 模型，觀察嗎啡對(duì)其影響。盲法定量分析顯示，相比安慰劑組，嗎啡組小鼠的胰腺在48h、72h 和120h 時(shí)壞死范圍更大，形態(tài)學(xué)恢復(fù)較弱。另外嗎啡組巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)延遲，腸道通透性更高，因此細(xì)菌易位明顯增多[8]。人體的吞噬系統(tǒng)是重要的微生物屏障，若受到損害會(huì)直接導(dǎo)致感染擴(kuò)散。除了延遲巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，阿片類藥物還可通過(guò)抑制自噬體融合，從而降低細(xì)菌清除率，導(dǎo)致感染擴(kuò)散[9]。而擴(kuò)散的細(xì)菌又可通過(guò)激活Toll 樣受體（TLR）誘導(dǎo)白細(xì)胞介素17A（IL-17A）的基因表達(dá)上調(diào)，IL-17A 損害腸道上皮屏障功能，進(jìn)一步加重細(xì)菌易位[10]。

Barlass 的研究還發(fā)現(xiàn)，與野生小鼠相比，敲除μ 受體基因的嗎啡組小鼠并不會(huì)出現(xiàn)壞死增多。這說(shuō)明嗎啡的影響是由μ 受體介導(dǎo)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證μ 受體的作用，Barlass 給野生小鼠AP 模型聯(lián)合應(yīng)用納曲酮和嗎啡， 48h 時(shí)胰腺壞死較單用嗎啡明顯減少。目前多數(shù)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制是激動(dòng)μ 受體，若這些藥物均可加重胰腺壞死，延緩炎癥消退和組織再生，那么我們應(yīng)重新審視胰腺炎的鎮(zhèn)痛措施，減少阿片類藥物在AP 患者的使用。

3 臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)與用藥選擇

3.1 阿片類藥物vs 阿片類藥物或安慰劑

可能忌憚?dòng)趶?qiáng)烈收縮SO 的作用，目前多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)研究的藥物并非嗎啡。1984 年，Blamey 對(duì)比丁丙諾啡(0.3mg)和哌替啶(100mg)對(duì)AP 患者的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)，結(jié)果顯示，兩組患者用藥前后疼痛程度改變無(wú)顯著差異，緩解時(shí)間也無(wú)明顯差異[11]。我國(guó)肖建新的實(shí)驗(yàn)同樣顯示這兩種藥物治療AP 疼痛效果和副作用相似[12]。依據(jù)Krishnamurthy 的分類，相對(duì)丁丙諾啡，哌替啶引起SO 收縮的風(fēng)險(xiǎn)更大[1]。而且，哌替啶用藥安全窗較窄，副作用更復(fù)雜，對(duì)伴有肝、腎功能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者不適用[13-14]。而丁丙諾啡幾乎可完全被肝臟代謝為無(wú)活性物質(zhì)，可以安全地用于腎功能衰竭及癲癇患者。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，丁丙諾啡還減輕了大鼠AP 模型的胰腺水腫[15]，但這在人體尚未證實(shí)。

AP 病程早期常需持續(xù)或多次應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物，透皮芬太尼貼是個(gè)很好的選擇。Stevens 的實(shí)驗(yàn)顯示，用藥24h 后，實(shí)驗(yàn)組疼痛評(píng)分與空白對(duì)照組出現(xiàn)顯著差異。接下來(lái)住院過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)組的疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組，住院時(shí)間也明顯縮短（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組住院過(guò)程中并沒(méi)有經(jīng)歷任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組都有惡心、嘔吐等癥狀，但不清楚是和用藥還是和疾病有關(guān)[16]。這個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，即使是強(qiáng)效阿片類藥物，采用合理的給藥方式也可以是安全的。透皮芬太尼貼已被證明并不會(huì)對(duì)SO 運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響[17]。另外，中樞鎮(zhèn)痛藥曲馬多也是安全有效的，鎮(zhèn)痛效力與哌替啶相當(dāng)[18]。雖然部分專家將曲馬多歸為合成類阿片類藥物，但其鎮(zhèn)痛效果并不能完全用激動(dòng)阿片受體來(lái)解釋，它只有較弱的阿片受體激動(dòng)劑活性。實(shí)驗(yàn)證明曲馬多不提升膽道壓力[19-20]，不引起SO 收縮，甚至不影響SO 電位活動(dòng)[2]。另外，與大多數(shù)鴉片不同，曲馬多不具有成癮性。

近年來(lái)，與阿片受體拮抗劑合用成為減少副作用的新途徑。納洛酮（非選擇性阿片受體拮抗劑）可對(duì)抗阿片類藥物的外周活性，與羥考酮的組合片劑已獲得FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，用于治療長(zhǎng)期嚴(yán)重疼痛。納曲酮的衍生物甲基納曲酮也被批準(zhǔn)用于改善阿片類藥物長(zhǎng)期使用引起的便秘[21]。雖然阿片類藥物激動(dòng)劑和拮抗劑合用尚未在AP 患者得到評(píng)價(jià)，但是其前景可觀，既可以產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果又可緩解外周受體激動(dòng)引起的副作用。此外，M-膽堿能受體阻斷劑如山莨菪堿、阿托品及解痙靈均可抑制阿片類藥物對(duì)SO 的激動(dòng)作用[22]。需要注意的是，這些藥物抑制胃腸道蠕動(dòng)，不利于患者消化功能恢復(fù)。

3.2 阿片類藥物VS 麻醉劑

2000 年，Jakobs 對(duì)比普魯卡因和丁丙諾啡對(duì)AP的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，丁丙諾啡組的19 名患者中只有1 名（5.2%）需要追加鎮(zhèn)痛藥，而普魯卡因組的20 名患者中有 14 名（70%） (P＜0.0001)[23]。2004 年，Kahl 進(jìn)行了一項(xiàng)樣本量更大的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，對(duì)比普魯卡因和噴他佐辛的鎮(zhèn)痛效果，并以噴他佐辛作為補(bǔ)充止痛藥。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)噴他佐辛組的疼痛評(píng)分在治療前3 天明顯更低(P＜0.001)，此后兩組疼痛沒(méi)有顯著差異。普魯卡因組要求補(bǔ)充止痛藥的可能性明顯高于噴他佐辛組（98%和44%P＜0.001)，兩組噴他佐辛總用量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24]。雖然普魯卡因?qū)P 患者有一定鎮(zhèn)痛作用[25]，但其顯然無(wú)法達(dá)到類似阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，甚至無(wú)法減少阿片類藥物的用量。

3.3 阿片類藥物VS 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥（NSAIDs）已被歐洲胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)推薦用于預(yù)防ERCP 術(shù)后胰腺炎[26]，其在AP 的治療中也顯示出抗炎優(yōu)勢(shì)。2015 年，Gorsky 研究了氯諾昔康對(duì)成人AP 病程的影響[27]，334 名患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療加用氯諾昔康組。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)療法組的并發(fā)癥發(fā)生率更高（57.3%與35.2%；P=0.00034），死亡率也更高（19.1%與 6.8%；P=0.006）。氯諾昔康組的患者TLR 表達(dá)和炎癥因子產(chǎn)生顯著降低，這與阿片類藥物的作用恰恰相反[9-10]。

除了改善預(yù)后，其鎮(zhèn)痛效果也較好，部分NSAIDs可以達(dá)到類似阿片類藥物的效果。Peiro 的研究顯示，與靜注嗎啡相比，靜注安乃近可對(duì)AP 患者產(chǎn)生更快更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果[28]。由于樣本量（N=16）不足，實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.30), 需要更大樣本量的實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)這個(gè)結(jié)果。但因其存在嚴(yán)重過(guò)敏、粒細(xì)胞缺乏癥、胃腸道損害等不良反應(yīng)，已被多國(guó)禁止使用，我國(guó)最近也規(guī)定18 歲以下禁用，并停止注射液等品種的生產(chǎn)、銷售和使用[29]。

2016 年，Gulen 進(jìn)行了一項(xiàng)更大樣本（N=90）的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究曲馬多、撲熱息痛、酮咯酸氨丁三醇對(duì)AP 的鎮(zhèn)痛療效，結(jié)果顯示各組疼痛評(píng)分變化相似[30]。酮咯酸氨丁三醇不僅鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，而且對(duì)膽道壓力無(wú)影響[31]。另一個(gè)較大的雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)（N=324）也顯示，在治療膽絞痛方面，酮咯酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛效果與哌替啶相當(dāng)[32]。此實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象并非AP 患者，但是考慮到膽囊和胰腺的關(guān)系，以及初次發(fā)作均表現(xiàn)為難以忍受的持續(xù)劇痛，該研究同樣具有參考價(jià)值。

與阿片類藥物類似，NSAIDs 有多種，并非總能與阿片類藥物匹敵。2019 年，Mahapatra 的對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，噴他佐辛對(duì)AP 鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于雙氯芬酸[33]。噴他佐辛鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/3，遠(yuǎn)高于哌替啶（嗎啡1/8-1/10）和曲馬多等。至此，結(jié)合前面的研究，我們大概可做出推論，除安乃近外，目前NSAIDs 可達(dá)與哌替啶或曲馬多相同的鎮(zhèn)痛效力。考慮到阿片類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，NSAIDs 治療AP 前景廣闊，但長(zhǎng)期應(yīng)用需要注意胃腸道潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)

多數(shù)阿片類藥物可通過(guò)影響SO 運(yùn)動(dòng)升高膽道壓力，尤其用于LC 術(shù)后患者時(shí)，甚至誘發(fā)胰腺炎。但臨床試驗(yàn)卻顯示阿片類藥物對(duì)AP 沒(méi)有更多的副作用。但這些研究并非以嗎啡為研究對(duì)象，可能是顧慮嗎啡對(duì)SO 強(qiáng)烈的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，嗎啡激動(dòng)μ 阿片受體加重胰腺壞死，甚至導(dǎo)致感染擴(kuò)散和全身并發(fā)癥。我們同樣需要警惕其他激動(dòng)μ 受體的藥物，尤其應(yīng)用于LC 術(shù)后患者時(shí)。在AP 病程早期，除禁食、胃腸減壓等綜合治療改善癥狀外，鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)選擇已證明相對(duì)安全的阿片制劑，如芬太尼透皮貼，可提供持續(xù)鎮(zhèn)痛，減少?gòu)?qiáng)效鎮(zhèn)痛劑的用量。曲馬多治療AP 與哌替啶效力相當(dāng)，但更加安全。更好的選擇是NSAIDs，不僅與曲馬多和哌替啶具有相同鎮(zhèn)痛效力，而且已被證明可降低系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。麻醉劑雖然不會(huì)誘發(fā)SO 痙攣，但鎮(zhèn)痛效果差，并不推薦。