崔琳茹，李翔，萬婧雯，王泰，楊鳳姣，田夢瑤，李運(yùn)帆，杜薇，易文華

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

青光眼是一類多因素的視神經(jīng)損害臨床綜合征，同時也是一種心身疾病，以特異性的視盤凹陷萎縮及特征性的視野缺損[1]為特征。近年來隨著人們對于視覺科學(xué)的探索，發(fā)現(xiàn)青光眼性在發(fā)病機(jī)制及特征上與一些中樞退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病相似[2,3]，視神經(jīng)病變同時還伴有一定程度上視覺通路的跨突觸的神經(jīng)元變性。同時人類青光眼尸檢、人類活體神經(jīng)影像及大量動物實(shí)驗(yàn)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)青光眼是整個視路的群體綜合征[4]。目前除降低眼壓是可證實(shí)的，行之有效的視神經(jīng)保護(hù)治療措施之外，尚無可量化的視神經(jīng)保護(hù)治療。但是降低眼壓并不能完全阻斷非眼壓依賴性青光眼患者持續(xù)性的視神經(jīng)損傷[1]。而中醫(yī)藥能通過辨證分析，抓住青光眼疾病在不同階段的病性特征，進(jìn)行有效的方藥配伍，可以靈活改變藥物之間的搭配而發(fā)揮中醫(yī)藥在治療青光眼疾病上多靶點(diǎn)治療的巨大優(yōu)勢，因此中醫(yī)藥的在青光眼視路損傷及視功能保護(hù)中具有重要地位。青光眼類似祖國醫(yī)學(xué)對“五風(fēng)內(nèi)障”及“青盲”的描述，李翔教授通過結(jié)合各家所論，結(jié)合各醫(yī)家論述，認(rèn)為其主要病機(jī)為肝腎虛損、脈絡(luò)瘀滯，精血不能上榮，目中玄府自閉，郁遏光明，故治以滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀為基本大法[5]。并在此方面花費(fèi)10 余年時間研究補(bǔ)腎活血中藥對青光眼整個視路的影響。具體如下。

1 視網(wǎng)膜

李翔教授團(tuán)隊(duì)[6-12]通過采用烙閉大鼠上鞏膜靜脈方法制作慢性高眼壓（EIOP）模型，觀察補(bǔ)腎活血中藥對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Bax、Bad、P-AKT、NF-κB、Caspase-9 表達(dá)的影響。結(jié)果提示補(bǔ)腎活血中藥可通過PI3K/AKT 信號通路調(diào)節(jié)RGCs細(xì)胞的凋亡，通過上調(diào)P-AKT、抗凋亡基因Bcl-2 以及多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白NF-κB 表達(dá)，抑制凋亡促進(jìn)基因 Bax 及 Bad 表達(dá)，下調(diào) Caspase-9 的表達(dá)，以提高RGCs 數(shù)量，增加視網(wǎng)膜厚度，改善RGCs 超微結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮保護(hù)視功能的作用。

同時在補(bǔ)腎活血中藥對EIOP 大鼠多焦視網(wǎng)膜電流圖（mfERG）的影響的研究中[13,14]，發(fā)現(xiàn)此類中藥可以恢復(fù)EIOP 大鼠總波反應(yīng)密度及波峰潛時，改善模型大鼠視覺電生理，從而發(fā)揮保護(hù)視功能的作用。

2 視神經(jīng)

在補(bǔ)腎活血中藥對視神經(jīng)髓鞘、腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及視神經(jīng)PI3K/AKT 通路影響[15-18]的研究中，揭示了：補(bǔ)腎活血中藥可恢復(fù)BDNF 表達(dá)，上調(diào)視神經(jīng)PI3K/AKT 通路MDM2 的表達(dá)，下調(diào)p53 的表達(dá)，輕度降低眼壓，增加視神經(jīng)髓鞘含量，從而有助于視神經(jīng)損傷的修復(fù)。

3 外側(cè)膝狀體

通過觀察補(bǔ)腎活血中藥對EIOP 大鼠眼壓，有髓神經(jīng)密度，BDNF、尼氏小體的含量及神經(jīng)元細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)影響[19-21]，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥能降低慢性EIOP 模型大鼠眼壓，增加LGN 神經(jīng)元數(shù)目、尼氏小體含量、有髓神經(jīng)纖維密度，可以促進(jìn)BDNF 表達(dá)增多，提高LGN細(xì)胞存活能力，改善神經(jīng)元細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，有助于LGN損傷的修復(fù)，從而發(fā)揮視功能保護(hù)作用。

4 初級視皮質(zhì)

李翔教授團(tuán)隊(duì)[22-25]運(yùn)用同樣的方法制作EIOP 大鼠模型，以觀察補(bǔ)腎活血中藥對PVC 尼氏小體、BDNF以及 Bax、p-FoxO1、IKK2 及 Bcl-2 等基因的影響，說明補(bǔ)腎活血中藥可促進(jìn)EIOP 大鼠初級視皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的修復(fù)，提高PVC 尼氏小體含量及BDNF 的表達(dá)，可能為通過作用于PI3K/AKT 通路，增強(qiáng)Bcl-2 表達(dá)，下調(diào)Bax 表達(dá)，改善PVC 超微結(jié)構(gòu)，降低PVC 中IKK2及p-FoxO1 的表達(dá)。

5 討論

視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGCs）的軸突在視乳頭處會聚，穿過鞏膜篩板構(gòu)成視神經(jīng)。兩側(cè)視神經(jīng)在眶內(nèi)行向后，穿視神經(jīng)管入顱窩，在蝶鞍上方匯合形成視交叉，經(jīng)視束到達(dá)外側(cè)膝狀體(LGN) ，換神經(jīng)元后進(jìn)入視放射，止于枕葉視皮質(zhì)（PVC）[26]。青光眼的視神經(jīng)損害不僅僅局限于視網(wǎng)膜，可能通過跨突觸神經(jīng)元變性而累及視神經(jīng)、視交叉、視束、外側(cè)膝狀體及視放射以及整個枕葉視皮質(zhì)在內(nèi)的整個視路，也有可能是上級視路的某部位病變通過逆向跨突觸神經(jīng)元變性而影響視網(wǎng)膜，因此對于青光眼發(fā)病機(jī)制的探索，還需廣大研究者的共同努力。研究表明，補(bǔ)腎活血中藥可以通過調(diào)節(jié) PI3K/AKT 信號通路上 Bcl-2 家族、Caspase3 家族、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子等凋亡相關(guān)因子來調(diào)控神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡；同時可也以促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，從而提高視路上各級神經(jīng)元的存活能力；PI3K/AKT 與BDNF 的調(diào)節(jié)是又雙向的，通過與cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、原肌球蛋白受體激酶B(Trk B)等蛋白一起構(gòu)成一個閉合回路。AKT 既是BDNF 的上游信號蛋白，也是其下游靶標(biāo)。一方面，PI3K/AKT 通路能使CREB 磷酸化，磷酸化的CREB 能又能介導(dǎo)BDNF 基因的表達(dá)；另一方面，BDNF 激活Trk B 后，Trk B 能進(jìn)一步激活觸發(fā)PI3K/AKT 通路，使用Trk B 抗體則能抑制AKT 的磷酸化。補(bǔ)腎活血中藥通過影響細(xì)胞凋亡因子及細(xì)胞營養(yǎng)因子的表達(dá)，發(fā)揮對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用[27]，這對指導(dǎo)臨床用藥產(chǎn)生了積極的影響，同時也為中醫(yī)藥進(jìn)行青光眼視功能保護(hù)方面拓展了新思路。