朱豐林 張 瑩

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種多系統(tǒng)受累的慢性炎癥性自身免疫性疾病，血液系統(tǒng)是其易受累系統(tǒng)之一，其中血小板減少是比較嚴(yán)重的血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)。目前，SS所致血小板減少的治療主要以西醫(yī)治療為主，所用藥物不外乎激素聯(lián)合免疫抑制劑，但部分患者療效仍欠佳，因該病缺乏特效的治療方法，常導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作。本文將從SS合并血小板減少的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療策略等方面闡述最新的研究進(jìn)展，以期對該類患者進(jìn)行評估和判斷，指導(dǎo)個體化的治療。

1 流行病學(xué)特征

SS血液系統(tǒng)受累最常見的就是全血細(xì)胞減少，可以累及紅系、髓系或血小板中的任一系、二系或二系以上，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞減少。國外學(xué)者[1]對1 927名SICCA登記的受試者進(jìn)行了研究，其中886名受試者符合2002年美國-歐洲共識小組關(guān)于原發(fā)性SS的標(biāo)準(zhǔn)，SS血小板減少的發(fā)生率為5%～13%，可以出現(xiàn)在病程中的任何時間。我國學(xué)者[2]在2018年首次對131例中國不同類型的結(jié)締組織病患者合并嚴(yán)重血小板減少的特征分析發(fā)現(xiàn)，其中女性占88.5%，最常見的疾病是SS(53.4%)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuse rythematosus,SLE)(40.5%)。

2 發(fā)病機(jī)制

SS合并血小板減少的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。SS血小板減少發(fā)生的主要原因為外周血破壞增加，可能與抗血小板抗體和免疫復(fù)合物介導(dǎo)有關(guān)，SS產(chǎn)生大量異常的自身抗體是其主要發(fā)病機(jī)制，自身免疫因素是導(dǎo)致SS血小板減少的主要原因[3]。當(dāng)T細(xì)胞活化后，釋放多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又導(dǎo)致B細(xì)胞活化、增殖，產(chǎn)生多種自身抗體，抗體吸附于血小板表面后可破壞血小板膜的結(jié)構(gòu)和完整性，臨床表現(xiàn)為外周血血小板減少。

脾功能亢進(jìn)，免疫復(fù)合物的血小板在脾臟內(nèi)破壞過多，以及合并原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)也是SS導(dǎo)致導(dǎo)致血小板減少等各種血液系統(tǒng)損害的原因[4]。PBC和SS有共同的免疫發(fā)病機(jī)制，遺傳和環(huán)境因素相互作用，導(dǎo)致唾液或膽管上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致自身抗原的耐受性下降[5]。PBC可能與許多肝外自身免疫性疾病共病，其中SS最常見[6]。26%～93%的PBC患者唾液腺活檢組織檢查都符合原發(fā)性SS[7]，大約40%的PBC患者可檢測到抗血小板自身抗體，免疫介導(dǎo)的血小板破壞導(dǎo)致相當(dāng)一部分PBC患者血小板減少[8]。

SS血小板減少與骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能異常密切相關(guān)，體液免疫和細(xì)胞免疫失調(diào)均可參與并加重巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板功能障礙[9]。血小板生成素(thrombopoietin,TPO)及其受體是促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟分化釋放血小板的主要細(xì)胞因子，TPO及其受體信號通路在血小板生成具有特異性的促進(jìn)作用?？筎PO抗體于2002年由Kuwama等[10]首次提出，其與TPO競爭結(jié)合細(xì)胞膜上的受體，阻斷TPO及其受體信號通路。國內(nèi)研究[11]報道，抗c-mpl抗體可能與SS血小板減少相關(guān)。

3 臨床鑒別

SS患者以單純血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)時，需特別注意與特發(fā)性血小板減少性紫癜((idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)相鑒別。我們都知道，SS存在內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與活化，而選擇素P-selectin是內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板活化的標(biāo)志物，研究人員[12]用測定抗P-selectin抗體水平來區(qū)別SS與ITP，提示血漿抗P-selectin自身抗體升高可能在SS血小板減少的發(fā)病機(jī)制中起一定作用。

SS血小板減少還需要與血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)相鑒別。TTP是一種潛在的致死性多系統(tǒng)疾病，年發(fā)病率約為5/1 000 000，SS并發(fā)TTP比較罕見，查閱40年文獻(xiàn)，國內(nèi)外報道極少，僅有11例，我國學(xué)者[13]報道了1例男性SS患者最初表現(xiàn)為TTP的病例，提示TTP患者檢測自身抗體的重要性。此類患者的難治性、復(fù)發(fā)性也極其少見，國內(nèi)學(xué)者[14]報道了1例難治性/復(fù)發(fā)性TTP繼發(fā)于SS的病例，應(yīng)用蛋白酶抑制劑—硼替佐米，顯示出了很好的療效。

4 實(shí)驗室檢查

研究[15]提示，血小板數(shù)量減少的SS患者更易出現(xiàn)腎臟受累、抗SSB抗體陽性。伴血小板減少的SS患者較血小板正常的SS患者出現(xiàn)類風(fēng)濕因子和抗SSB抗體等抗體的陽性率更高[16]?？筍SA抗體可能參與血液系統(tǒng)損害的發(fā)生，SS合并血小板減少的患者出現(xiàn)抗SSA抗體陽性的比例較無血液系統(tǒng)受累的患者高[17]，且抗SSA抗體陽性的男性出現(xiàn)血液系統(tǒng)損傷的比例比女性高[18]。

我國學(xué)者[19]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓穿刺檢查在SS合并血小板減少的治療中有非常重要的預(yù)測價值，如骨髓巨核細(xì)胞≤6.5個/玻片可能提示治療反應(yīng)相對欠佳。國外研究[20]發(fā)現(xiàn)，骨髓巨核細(xì)胞形態(tài)對免疫性血小板減少癥患者具有預(yù)測作用，分葉減少及小巨核細(xì)胞增多提示對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)減低。

5 治療

SS合并血小板減少的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上多參照免疫性血小板減少癥及SLE并發(fā)血小板減少的方案進(jìn)行治療。

5.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素作為治療免疫相關(guān)血小板減少的基礎(chǔ)用藥，其作用機(jī)制主要通過抑制B細(xì)胞異?；罨瘻p少血小板抗體生成。對于激素劑量的選擇，如果SS血小板減少為輕到中度，中小劑量激素維持治療即可，若重度血小板減少，以致危及生命，則需大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍0.5～1 g/d，3～5 d)。SS合并血小板減少的患者通過大劑量甲潑尼龍沖擊治療，可以上調(diào)FcγRIIb在B細(xì)胞的表達(dá)，而使得疾病得到有效控制[21]。對于激素種類的選擇，國內(nèi)最新研究[22]提示地塞米松對免疫性血小板減少效果更好，比醋酸潑尼松起效更快，而且總體有效率更高，出現(xiàn)不良反應(yīng)的機(jī)率更低。

5.2 丙種球蛋白 對于SS合并血小板減少的重癥患者，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,VIG)治療是非常成功的[23]。對于激素治療反應(yīng)差，且血小板減少程度嚴(yán)重的SS患者，靜脈輸注免疫球蛋白具有快速起效的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用后能速增血小板數(shù)量，顯著降低出血風(fēng)險。IVIG其作用機(jī)制主要是通過抑制血小板抗體生成，封閉單核—巨噬系統(tǒng)對血小板破壞，使用劑量為0.2～0.4 g/(kg·d)，3～5 d。

5.3 免疫抑制劑及生物制劑 免疫抑制劑對于SS血小板減少的作用機(jī)制主要是通過抑制T、B淋巴細(xì)胞過度活化，防止自身抗體對血小板的破壞。聯(lián)合免疫抑制劑有助于激素減量，常用嗎替麥考酚酯、長春新堿、環(huán)孢素、西羅莫司等。研究[24]顯示，糖皮質(zhì)激素沖擊治療免疫性血小板減少的有效率在41.22%，而使用環(huán)孢素A治療后的有效率可提高到56.25%，且副作用少，血小板數(shù)量能維持時間也較長。何平等[25]應(yīng)用長春新堿聯(lián)合醋酸潑尼松治療SS合并血小板減少，有效改善了患者的臨床癥狀，血小板數(shù)量得到提升，治療有效，安全性高。對于糖皮質(zhì)激素以及其他免疫抑制劑反應(yīng)不佳的，可考慮使用抗CD20的單克隆抗體(利妥昔單抗)。利妥昔單抗的療程和用法尚無共識，有學(xué)者[26]應(yīng)用小劑量靜脈連續(xù)輸注，每周1次，每次100 mg，共2個周期，治療SS合并血小板減少癥具有良好的療效和耐受性，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。2013年北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的利妥昔單抗治療SLE或SS合并血小板減少癥的長期隨訪研究[27]發(fā)現(xiàn)，小劑量利妥昔單抗(每周1次，每次100 mg，共4周)治療SLE或SS合并血小板減少癥的療效較好，起效較快，長期療效穩(wěn)定，安全性較好，但需警惕感染。對于單一免疫抑制劑治療效果欠佳的，國內(nèi)進(jìn)行的重組人血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的免疫性血小板減少的多中心臨床研究[28]顯示，聯(lián)合治療組完全反應(yīng)率明顯高于單用利妥昔單抗組，且起效時間明顯縮短。國外學(xué)者[29]應(yīng)用地塞米松聯(lián)合環(huán)孢素2～3 mg/(kg·d)，同時第7、14、21、28天靜脈注射100 mg利妥昔單抗，連續(xù)治療28 d，對ITP獲得了更好的療效。

5.4 細(xì)胞因子治療 重組人白細(xì)胞介素11(recombinant human in erleukin 11，rhlL-11)是一種促血小板生成的細(xì)胞因子，可直接刺激骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞的擴(kuò)增，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，增加體內(nèi)血小板計數(shù)，rhlL-11聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療SS合并嚴(yán)重血小板減少能明顯減少激素用量，提升血小數(shù)量，無明顯不良反應(yīng)[30]。國內(nèi)學(xué)者[31]應(yīng)用小劑量IL-2(每天給予100萬IU，每次連續(xù)皮下注射5 d，2周或4周重復(fù)1次)治療ITP，血小板計數(shù)明顯增加，特別是對于難治性的ITP不失為一種新的治療選擇，且未發(fā)生不良事件。

5.5 干細(xì)胞治療 嚴(yán)重血小板減少最常發(fā)生在SLE或SS患者，且SS患者的總發(fā)生率高于SLE[2]。即使大多數(shù)患者已接受糖皮質(zhì)激素和1種以上免疫抑制劑治療，仍有超過1/3的患者不能達(dá)到緩解。對于那些難治性患者，間充質(zhì)干細(xì)胞可以作為1種替代治療方法。

綜上所述，風(fēng)濕免疫病并發(fā)血小板減少非常常見，其中SS引發(fā)的血小板減少發(fā)生率僅次于SLE[32]，但目前發(fā)病機(jī)制未明。臨床上很多患者對激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)是欠佳的，隨著臨床對SS合并血小板減少的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，更多對SS合并血小板減少與其他疾病相鑒別，以及針對不同發(fā)病環(huán)節(jié)以及靶點(diǎn)的藥物將會陸續(xù)出現(xiàn)，SS合并血小板減少的個體化治療必將是以后研究的重點(diǎn)方向。