李 興 盧姿瑾 王曉冬 王 偉

(泰達國際心血管病醫(yī)院，天津 300457)

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，中國已進入老齡化社會，最新的人口數(shù)據(jù)顯示，超過65歲的老年人占人口總數(shù)的15.9%，在老年人中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)成為威脅其健康的頭號殺手，而經(jīng)皮冠狀動脈支架置入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)成為其主要治療手段。冠心病患者介入術(shù)后阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物治療是當(dāng)前所有國內(nèi)外指南推薦用于預(yù)防血栓事件的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，但術(shù)后仍有一部分患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后無法達到預(yù)期的抗血小板治療效果，甚至出現(xiàn)支架內(nèi)急性血栓形成、支架內(nèi)再狹窄甚至心源性死亡等不良心血管事件，稱為氯吡格雷抵抗[2]。發(fā)生氯吡咯雷抵抗可能與個體遺傳差異有關(guān)，研究[3-4]顯示，藥物代謝酶CYP2C19基因多態(tài)性是影響氯吡格雷抗血小板效果的重要內(nèi)部遺傳因素。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會[5]建議，應(yīng)用氯吡格雷而仍然發(fā)生心臟不良事件的患者應(yīng)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，以便考慮增加氯吡格雷的劑量或應(yīng)用其他抗血小板藥物。血小板聚集率能較好地反映血小板活化程度，其測定結(jié)果有助于評估患者對于抗血小板藥物的反應(yīng)性。而把兩者結(jié)合起來進行綜合評估指導(dǎo)抗血小板藥物的選擇，目前國內(nèi)尚無相關(guān)研究。有鑒于此，本研究旨在探討根據(jù)聯(lián)合檢測PCI術(shù)后患者的CYP2C19基因多態(tài)性分型和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率結(jié)果指導(dǎo)抗血小板用藥，并比較其有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年10月至2018年2月因冠心病就診于泰達國際心血管病醫(yī)院并成功完成PCI且成功隨訪的患者190例為研究對象。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會審核通過并經(jīng)患者知情同意后且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中關(guān)于冠心病包括急性冠狀動脈綜合征和慢性穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②必須滿足由冠狀動脈造影證實冠狀動脈狹窄病變并行冠脈支架置入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過去30 d內(nèi)接受P2Y12受體拮抗劑治療；②有使用替格瑞洛或氯吡格雷禁忌證或藥物過敏；③活動性出血，既往有顱內(nèi)出血史，6個月內(nèi)胃腸道出血史，30 d內(nèi)大手術(shù)史；④中重度肝病、凝血功能障礙、惡性腫瘤；⑤嚴(yán)重腎功能不全；⑥近期計劃行冠狀動脈旁路移植術(shù)。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法

急診介入患者術(shù)前30 min給予氯吡格雷和阿司匹林各300 mg負荷劑量，次日起服用氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d的維持劑量；擇期介入治療患者給予氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，服用時間至少4 d以上。

1.2.2 基因檢測、血小板聚集率

檢測術(shù)后第2天清晨空腹采血進行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，并進行常規(guī)生化檢查。根據(jù)基因檢測結(jié)果將患者分為氯吡格雷正常代謝型(超快代謝型和快代謝型)和異常代謝型(中間代謝型和慢代謝型)兩組。術(shù)后第5天進行血小板聚集率檢測，將最大血小板聚集率≥46定義為治療后血小板高反應(yīng)(platelet hyperreactivity,HPR)。根據(jù)血小板聚集率結(jié)果，以治療后血小板聚集率<46定義為氯吡咯雷正常反應(yīng)型(clopidogrel normal reaction,NCR)，最大血小板聚集率≥46定義為氯吡咯雷抵抗型(clopidogrel low reaction,LCR)[5]。

1.2.3 分組及給藥

根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性檢測和血小板聚集率檢測結(jié)果分為3組：基因型為正常代謝型+NCR組患者為A組；正常代謝型+LCR組或異常代謝型+NCR組患者為B組；異常代謝型合并LCR組患者為C組。A組、B組均給予氯吡格雷75 mg/d，C組給予替格瑞洛90 mg Bid。3組均聯(lián)合阿司匹林100 mg/d 抗血小板治療。以常規(guī)方法行冠狀動脈造影術(shù)，根據(jù)造影結(jié)果確定罪犯病變并行PCI，記錄病變情況、支架長度及直徑、支架個數(shù)。

1.3 觀察內(nèi)容及指標(biāo)

主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建、再發(fā)心絞痛。

藥物不良反應(yīng)：(1)出血：根據(jù)心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)出血分級標(biāo)準(zhǔn)[3]評價出血事件：①嚴(yán)重出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，伴血紅蛋白(hemoglobin,Hb)下降≥50 g/L；②小出血：臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，伴Hb下降30～50 g/L；③輕微出血：臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷)，Hb下降<30 g/L。(2)呼吸困難：根據(jù)研究[6]分析，將呼吸困難程度分層：①輕度：能夠察覺到輕微呼吸困難的癥狀，但容易耐受，不影響正常體力活動；②中度：呼吸困難影響正常體力活動，但能夠耐受；③重度：呼吸困難導(dǎo)致正常體力活動無法完成。

生物化學(xué)指標(biāo)：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸、肌酐等常規(guī)指標(biāo)。

1.4 隨訪

對所有納入本研究的患者通過門診、電話、再入院跟蹤隨訪12個月，超過3次聯(lián)系不上視為失訪。納入本研究的患者共200例，成功隨訪190例。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

3組患者在性別、年齡、既往病史(高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒)和臨床用藥方面[血管緊張素受體轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotension receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(calcium-channel antagonist，CCB)、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、硝酸酯類藥物]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 3組患者基線資料比較Tab.1 Baseline data of the three groups

2.2 冠狀動脈造影比較

3組患者的造影結(jié)果在病變血管數(shù)目、植入支架數(shù)量、支架長度、支架直徑方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 冠狀動脈造影情況比較Tab.2 Coronary angiography

2.3 血液生物化學(xué)指標(biāo)比較

3組患者隨訪1年時血液生物化學(xué)指標(biāo)及射血分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表3。

表3 3組患者隨訪1年時血液生物化學(xué)資料及射血分?jǐn)?shù)比較Tab.3 Biochemical data and ejection fraction of the three groups when followed up for one year

2.4 MACE事件與藥物不良反應(yīng)比較

3組患者MACE事件結(jié)果比較，C組MACE事件發(fā)生率較A、B兩組明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.83,P=0.020),詳見表4。

表4 3組MACE事件比較Tab.4 Comparision of MACE events among 3 groups [n(%)]

3組患者在藥物不良反應(yīng)方面，C組患者呼吸困難發(fā)生率較A、B組患者升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(精確概率P=0.078)，3組均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件(表5)。

表5 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.5 Comparison among three groups of the incidence of adverse reactions

3 討論

雖然目前氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療已成為冠心病患者PCI術(shù)后的經(jīng)典治療方案，但越來越多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)有4%～30%的患者在應(yīng)用常規(guī)劑量氯吡格雷后出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)或無反應(yīng)[7]。既往研究[8]結(jié)果顯示在氯吡格雷低反應(yīng)或無反應(yīng)患者中，PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、卒中發(fā)生率為5%～15%，因此針對人群中不同的氯吡格雷反應(yīng)選擇有效的抗血小板治療方案至關(guān)重要。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率能較好地反映血小板活化程度，從而判斷是否存在氯吡咯雷抵抗。目前對氯吡咯雷抵抗臨床及實驗室檢查尚缺乏統(tǒng)一方案和標(biāo)準(zhǔn)，本研究中以治療后最大血小板聚集率≥46定義為LCR。氯吡咯雷抵抗與多種因素有關(guān)，如遺傳因素、基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性、藥物之間的相互作用等，而遺傳因素起著不可忽視的作用。一項Meta分析[9]提示：PCI術(shù)后服用氯吡格雷且攜帶CYP2C19基因變異的亞洲患者比西方人群有更大的不良心血管事件風(fēng)險，這種現(xiàn)象可能與亞洲人CYP2C19基因變異比例偏高相關(guān)。但既往研究[10]顯示僅僅應(yīng)用氯吡格雷基因檢測區(qū)分氯吡格雷代謝人群，不能獨立預(yù)測出血或血栓事件的發(fā)生。因此本研究在氯吡格雷基因檢測的基礎(chǔ)上聯(lián)合ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率共同篩選氯吡格雷低反應(yīng)人群，并給予阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治療，而對于兩種檢測方法有一種合格者均給予阿司匹林+氯吡咯雷聯(lián)合治療。遠期隨訪結(jié)果顯示，替格瑞洛組總的MACE事件發(fā)生率以及靶血管再次血運重建發(fā)生率較常規(guī)應(yīng)用氯吡咯雷組均明顯降低,而且出血事件沒有增加，呼吸困難的發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，安全性良好。從而證明兩種檢測方法聯(lián)合篩查氯吡格雷抵抗人群并換用替格瑞洛抗血小板治療，具有更佳的臨床獲益。而且，研究[11]顯示，對PCI術(shù)后的患者針對氯吡格雷代謝進行兩種或以上的聯(lián)合檢測，進而早期識別栓塞事件的高?；颊撸o予優(yōu)化的抗血小板治療具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述，無論進行氯吡咯雷CYP2C19基因多態(tài)性檢測還是血小板聚集率測定，其目的都是為了早期識別PCI術(shù)后發(fā)生缺血不良事件的高危人群，進而調(diào)整抗血小板藥物治療方案。既往國內(nèi)部分研究[12]表明，根據(jù)CYP2C19基因型的個體化抗血小板治療，比常規(guī)劑量氯吡咯雷抗血小板方案更能降低心血管不良事件的發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險。目前已有關(guān)于PCI患者中進行血小板功能檢測的臨床研究[9-12]提示血小板反應(yīng)性與臨床缺血事件具有一定的相關(guān)性，與出血事件的相關(guān)性尚未得到一致性的結(jié)論。根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床決策 (如強化抗血小板治療)的有效性，在不同的臨床試驗中亦得到了不同的結(jié)論[11-13]。而本研究結(jié)果顯示，兩種檢測結(jié)果均為氯吡咯雷低反應(yīng)的診斷價值較高，對于此類患者應(yīng)給予替格瑞洛等強效抗血小板藥物。但臨床中選擇抗血小板藥物時，還要綜合考慮患者的缺血和出血風(fēng)險，有時候很難把握?；蚨鄳B(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家共識[13]建議：對缺血高危/出血高?；颊吒鶕?jù)CYP2C19基因型和血小板功能檢測調(diào)整選擇P2Y12受體拮抗劑，臨床可采用GRACE ACS風(fēng)險模型預(yù)測危險。這與本研究結(jié)果一致。

但是PCI術(shù)后患者的心血管不良事件還受多種因素的影響，比如合并其他基礎(chǔ)疾病和用藥情況、支架植入情況等。因此，基因型和血小板功能兩種檢測方法共同篩選高?；颊哌€需要更多的臨床隨訪研究證實。