王 欣 張俊璇 高 健 石漢平,*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院胃腸外科二病區(qū)，北京 100038；2.承德醫(yī)學院第二臨床學院消化內(nèi)科，河北承德 067000；3.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，北京 100038)

營養(yǎng)支持作為常規(guī)圍手術期的輔助治療手段之一往往能改善患者預后，延長患者壽命，目前已將營養(yǎng)治療推薦為一線治療方式。營養(yǎng)物質(zhì)不僅為患者提供必要的能量基礎，有些營養(yǎng)制劑更是可以抑制腫瘤細胞，預防癌癥。本綜述將緊扣“腫瘤免疫”的主題，構建營養(yǎng)、免疫和癌癥三者之間的密切聯(lián)系。討論一些營養(yǎng)物質(zhì)通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，影響免疫細胞功能，進而改善癌癥患者預后，甚至延長患者生命。

1 腫瘤免疫概述

腫瘤和免疫系統(tǒng)之間的關系分為三個階段，首先是免疫效應細胞消除惡性轉(zhuǎn)化細胞;緊接著，惡性細胞與腫瘤病灶內(nèi)的免疫反應達到平衡；最后，癌細胞最終逃脫免疫控制，出現(xiàn)增生進展和轉(zhuǎn)移[1]。有效的癌癥化學藥物治療(以下簡稱化療)或放射治療(以下簡稱放療)通過重新激活免疫監(jiān)測，增加癌細胞的免疫原性，釋放危險相關模式分子(danger-associated molecular patterns,DAMP)[2]，消耗免疫抑制白細胞。免疫抑制白細胞包括骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)如樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)、巨噬細胞和(或)粒細胞的前體，還有調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)，它們具有顯著抑制免疫細胞應答的能力[3]。同樣，免疫檢查點阻滯劑的免疫治療可以重新激活由耗盡T細胞介導的抗癌反應，重新建立免疫平衡狀態(tài)[4]。

2 各營養(yǎng)及補充劑與腫瘤免疫

2.1 飲食模式[5]

吃得過多和西式飲食不僅可以導致代謝綜合征和肥胖，還有利于亞臨床炎性反應狀態(tài)的產(chǎn)生,從而導致循環(huán)促炎細胞因子的增加，如白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、分泌型焦磷酸蛋白1(secreted phosphoprotein 1,SPP1)、殼多糖酶3樣蛋白1 (chitinase 3-like 1,CHI3L1)、絲氨酸蛋白酶抑制蛋白E1 (serpin family E member 1,SERPINE1);血糖和血脂的升高促進了營養(yǎng)相關激素的分泌，如瘦素、胰島素及胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)，它們可以抑制自噬[6]，并滿足癌細胞的代謝需要。肥胖患者腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)腫瘤相關脂肪細胞(stromal cancer-associated adipocytes,CAAs)可以影響腫瘤細胞的行為，導致癌癥進展。另外，營養(yǎng)過?？梢酝ㄟ^改變腸道微生物群的組成和代謝，直接或間接地破壞免疫功能。這些異常使機體產(chǎn)生免疫抑制，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展，降低抗癌藥物的治療效果，并加速衰老。吃得過多對健康不利，那么少吃一點呢，見圖1，禁食模擬飲食(fasting-mimicking diet,FMD)[7]又叫仿齋戒節(jié)食方案,是一種周期性采取模擬禁食效應的新型節(jié)食方案，即在第一天喂予正常標準飲食能量的50%，在2～4 d喂予正常標準飲食能量的10%，在隨后的5～10 d恢復正常能量飲食。當然也有其他的周期方案。禁食或禁食模擬飲食抑制了由血紅素加氧酶-1 (haem oxygenase-1,HMOX-1)介導的骨髓中淋巴細胞前體的增加，進而促進腫瘤免疫。生酮飲食和低碳飲食是攝入足夠的蛋白質(zhì)、高脂肪、低碳水化合物的飲食模式，會降低循環(huán)葡萄糖的濃度，增加游離脂肪酸和酮體,如乙酰乙酸鹽和β-羥基丁酸，這些變化也發(fā)生在禁食或運動之后[8]。酮體β-羥基丁酸高效抑制NOD樣受體家族3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptors,NLRP3)炎性小體進而促進腫瘤免疫。值得注意的是，禁食所產(chǎn)生的酮體可緩解細菌感染和脂多糖介導的膿毒性休克[9]，所以在炎癥感染的時候往往食欲不振，這可能是某種機體進化上的防御機制。禁食或禁食模擬飲食，低熱量飲食還可導致IGF1循環(huán)濃度的降低和自噬的激活，腫瘤細胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)釋放增加和腺苷下降。當與細胞毒性化療藥物聯(lián)合使用時，可協(xié)同增加CD8+T淋巴細胞和抗原遞呈髓細胞的浸潤，以及減少免疫抑制相關的叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3,Foxp3)陽性調(diào)節(jié)性T細胞。此外，激活自噬也參與NLRP3炎性小體的降解，這些策略共同限制炎癥反應，增強對腫瘤細胞的適應性免疫反應。雖然熱量限制對壽命和健康的有益影響已得到明確的證明，但在生活中很難實行這種限制。為了克服這些困難，老年醫(yī)學學科研究者和生物學家正試圖開發(fā)一種藥物來模擬熱量限制的有益效果，而不需要限制飲食。這些藥物被稱為熱量限制類似物(caloric-restriction mimetics,CRM)[10]。其中包括白藜蘆醇(一種從紅葡萄皮中分離得到的多酚化合物)、雷帕霉素、二甲雙胍等等。

圖1 常見飲食模式對腫瘤免疫的有益影響[5]Fig.1 Beneficial effects of some common dietary patterns on tumor immunityFMD:fasting-mimicking diet;HMOX-1:haem oxygenase-1;NLRP3:nucleotide binding oligomerization domain-like receptors;ATP:adenosine triphosphate;CRM:caloric-restriction mimetics;IGF:insulin-like growth factor.

2.2 氨基酸[11]

關于氨基酸，體外實驗和動物實驗[12-13]表明，低濃度和高濃度的精氨酸對腫瘤免疫都有負面影響。低濃度的精氨酸將導致腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的浸潤減少。然而，增加的精氨酸濃度最終將導致持續(xù)產(chǎn)生的一氧化氮和高濃度的多胺，這有助于腫瘤細胞的增生和發(fā)育[14]。因此，平衡濃度的精氨酸才能更好地發(fā)揮腫瘤抑制作用[15-16]。谷氨酰胺也非常類似，較低的谷氨酰胺導致自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)的細胞毒性功能降低，引發(fā)腫瘤細胞的免疫逃逸。但患者的谷氨酰胺濃度增加可激活樹突細胞上的谷氨酸受體4進而影響Th17細胞應答[17-18]，也導致腫瘤細胞增生和腫瘤生長，此外腫瘤部位的高濃度谷氨酰胺會導致負氮平衡，引發(fā)惡病質(zhì)[19]。所以，抑制腫瘤也要平衡谷氨酰胺的濃度。

2.3 ω-3多不飽和脂肪酸

結腸經(jīng)常暴露在來自食物、腸道菌群和病原體的各種抗原環(huán)境中，腸道免疫系統(tǒng)在維持免疫和惡性轉(zhuǎn)化微妙平衡方面具有重要的地位[20]。腸道Treg細胞抑制了效應T細胞(effect T cell,Teff)的免疫反應，把控并調(diào)節(jié)腸道免疫反應的強度，維持腸道穩(wěn)態(tài)。雖然Foxp3+ Treg細胞可以抑制腸道微生物群或無害的飲食抗原所引發(fā)的異常免疫反應，但它們也會抑制抗腫瘤的免疫監(jiān)測進而促進腫瘤逃避[21]。隊列研究結合動物實驗[22]表明，深海魚油ω-3多不飽和脂肪酸，即二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸，可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)T細胞增生和凋亡的作用。深海魚油ω-3通過降低結腸Treg細胞對Teff細胞的抑制作用進而抗結直腸癌,因此建議深海魚油ω-3用于結直腸癌的預防和治療。

2.4 維生素

膳食來源的維生素B6和維生素D3在自然形態(tài)中是不活躍的。但進入人體后這些分子在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，引發(fā)隨之而來的生物效應。在腫瘤細胞中，吡哆醇激酶(pyridoxine kinase,PDXK)介導的維生素B6磷酸化，導致其代謝物吡哆醛(pyridoxal,PLP)的產(chǎn)生。通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起腫瘤細胞免疫原性死亡，從而增強順鉑(cisplatin,CCDP)的抗腫瘤活性，改善胃腸道腫瘤和非小細胞肺癌患者的預后。維生素D3由細胞色素p450酶CYP27A1和CYP27B1介導，發(fā)生羥基化反應，生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D3，存在于肝、腎和免疫細胞中。通過與核維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)結合，1,25二羥基維生素D3能夠促進抗炎和產(chǎn)生腫瘤免疫方面的基因表達[5]，從而改善乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌患者的預后。動物實驗[23]表明，維生素C能夠影響免疫細胞的成熟和分化，7.5 g至50 g的大劑量維生素C能夠降低促炎細胞因子，但在癌癥中，維生素C如何通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用還尚未確定[11]。有關維生素E在癌癥中的作用尚存在爭議，但肯定的是維生素E具有一定的免疫保護作用[24]。詳見圖2。

圖2 維生素類營養(yǎng)物質(zhì)對腫瘤免疫的有益影響[5]Fig.2 Beneficial effects of vitamin on tumor immunity

2.5 膳食纖維

膳食纖維增加了結腸固有層和外周血中CD8+ T細胞的比例，提高了NK細胞的活性?？扇苄岳w維可以被腸道細菌發(fā)酵成短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFAs)，參與腸道免疫反應的調(diào)節(jié)和對結直腸癌的預防[25]。另外短鏈脂肪酸還可以降低循環(huán)炎性反應細胞因子，其中丁酸鹽作為正常結腸細胞的主要能量來源，是一種組蛋白去乙?；敢种苿M蛋白去乙?；敢种苿┠苡羞x擇性地恢復癌癥抑制因子和其他抗癌基因的表達，間接地抑制血管生成因子的表達，幫助阻斷對腫瘤的血液供應。另外丁酸鹽與程序性死亡受體-配體1腫瘤免疫治療具有協(xié)同作用，可以促進T細胞浸潤，增強腫瘤相關T細胞功能，丁酸鹽還能與G蛋白偶聯(lián)受體作用促進結腸巨噬細胞和樹突狀細胞的抗炎特性，從而誘導Tregs分化[26]。總之膳食纖維可以改善結直腸癌患者的生存率，并降低結直腸癌和胰腺癌的患病風險[27]。

2.6 微量元素[11]

缺鋅會影響免疫細胞的發(fā)育[28]及其功能。鋅攝入量與胃癌、食管癌和結直腸癌風險呈負相關[29]。然而，較高濃度的鋅(血清濃度大于30 μm)反過來會抑制免疫細胞功能。鋅在免疫調(diào)節(jié)中的作用知之甚少。文獻[11]顯示鋅可能通過改變膜結構和受體表達來影響免疫細胞和腫瘤細胞之間的信號傳導。硒也是人類必不可少的一種微量元素，硒會影響先天性和適應性免疫系統(tǒng)。硒缺乏導致胸腺和淋巴組織中淋巴細胞數(shù)量減少。補充硒可增強NK細胞的細胞毒性，激活IL-6和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)途徑[30]，增加T細胞和CD4+T細胞數(shù)量[31]。硒的抗腫瘤效果已基本確定，但還需明確適用劑量。

2.7 益生菌

科學家在杰克遜實驗室和泰康利農(nóng)場的C57小鼠身上接種了相同的黑色素瘤細胞,在這兩種具有不同腸道共生微生物群的小鼠中，觀察到其抗黑色素瘤免疫力的差異，杰克遜實驗室的C57小鼠抗黑色素瘤的能力較強，泰康利農(nóng)場的小鼠腫瘤增長速度較快，這些差異在共同飼養(yǎng)或糞菌移植后被消除[32]。杰克遜實驗室小鼠的糞菌能夠抑制腫瘤生長，并增加PD-L1特異性抗體治療腫瘤的效果。對16 S核糖體RNA的測序鑒定出257種差異腸道細菌，其中雙歧桿菌與抗腫瘤作用密切相關。綜上所述，共生雙歧桿菌能夠在穩(wěn)定狀態(tài)下調(diào)節(jié)DCs的激活[33]，進而改善腫瘤特異性CD8+T細胞效應功能，并輔助增加免疫藥物PD-1的療效，改善多種腫瘤患者的預后。

3 膳食炎癥指數(shù)

目前，人們意識到營養(yǎng)會影響炎性反應和免疫反應，因此南卡癌癥防控項目通過設定膳食炎癥指數(shù)(dietary inflammatory index,DII)來判斷一種飲食是不是可以“抗感染”，并可以成功預測這種飲食對炎癥標志物的影響，比如高敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein,hsCRP)和IL-6[34]。因此，日常飲食中的各類食物可按照一定的標準分為抗炎性反應食物如蒜、膳食纖維、類胡蘿卜素、茶、ω-3多不飽和脂肪酸、姜黃、黃酮類和豆類，促炎性反應食物如以紅肉為代表的飽和脂肪和反式脂肪，通過促進或抑制體內(nèi)的炎性反應微環(huán)境影響某些疾病，包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

4 結語與展望

“免疫營養(yǎng)”術語的提出，為新型膳食成分和飲食產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)機制的探索提供了新的方向。許多飲食相關因素已被發(fā)現(xiàn)具有降低癌癥風險和改善腫瘤患者預后的功能。它們的抗腫瘤特性部分是通過免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生的。那么將考慮構思膳食免疫指數(shù)這一概念，用來更好地設計和優(yōu)化膳食免疫調(diào)節(jié)劑的組合和效能，進而實現(xiàn)癌癥的預防和治療，改善腫瘤患者的預后，還營養(yǎng)治療為一線治療方式。