張秀云 趙衛(wèi)東

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，每年約有29.5萬(wàn)人診斷為卵巢癌，18.5萬(wàn)患者死于此病[1]。目前，卵巢癌治療的主要方式為手術(shù)和化療，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是否滿意對(duì)患者的預(yù)后尤為重要，然而廣泛的盆腔和上腹部手術(shù)增加了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，從而影響生存率[2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)指靜脈內(nèi)的血液非正常凝結(jié)，使血管部分或完全阻塞，其包括肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)，是婦科惡性腫瘤手術(shù)后的一種極嚴(yán)重并發(fā)癥，且是誘發(fā)患者術(shù)后死亡的主要原因之一[3]。在婦科惡性腫瘤發(fā)生VTE的患者中，卵巢癌的概率明顯高于其他患者，為并發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)最高的惡性腫瘤之一。有報(bào)道[4]顯示，卵巢癌術(shù)后VTE發(fā)生率最高可達(dá)31.5%，與卵巢癌患者存在高齡、體力活動(dòng)減少、高凝狀態(tài)、腫瘤壓迫、腫瘤細(xì)胞減滅范圍大以及化療等多種危險(xiǎn)因素有關(guān)[5]。由于卵巢癌患者的生活質(zhì)量及預(yù)后因合并VTE將產(chǎn)生不良影響，因此，預(yù)防和監(jiān)測(cè)術(shù)后發(fā)生VTE形成臨床上備受重視[8]。本文通過(guò)回顧性分析卵巢癌術(shù)后合并VTE患者的臨床資料，分析卵巢癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，旨在指導(dǎo)臨床預(yù)防VTE，為評(píng)估病情提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)2018年1月至2020年3月收治的51例卵巢癌患者的臨床資料。根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生合并VTE，分為卵巢癌合并VTE組與卵巢癌未發(fā)生VTE組，卵巢癌合并VTE組患者17例，包括PE 5例、DVT 12例，卵巢癌未發(fā)生VTE組34例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)或病理檢查等，確診為卵巢癌并行手術(shù)治療者；②所有患者知情同意且病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診有其他婦科疾病者；②未行手術(shù)治療者；③既往有血液系統(tǒng)疾病等者；④合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病者；⑤術(shù)前或既往有VTE病史者。PE診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)肺部CT血管造影檢查確診。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科組制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[7]，根據(jù)臨床表現(xiàn)及下肢靜脈彩超檢查確診。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，經(jīng)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究均獲得患者及家屬知情同意。

1.3 研究方法 觀察并比較兩組患者的臨床指標(biāo)。一般臨床資料：年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、絕經(jīng)狀態(tài)、合并癥、手術(shù)史等。腫瘤相關(guān)指標(biāo)：腫瘤組織病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤大小、癌抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)等。凝血功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、D-二聚體等。手術(shù)情況：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、是否輸血、輸血量等。所有入組卵巢癌患者均行手術(shù)治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 卵巢癌合并VTE組與卵巢癌未發(fā)生VTE組相比，具有較高的年齡、體質(zhì)量、BMI、絕經(jīng)比例和腫瘤分期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者身高、合并癥(糖尿病、高血壓、冠心病、肺結(jié)核)、腫瘤分化、病理組織分型、腫瘤大小、CA125、腹水、手術(shù)史等進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者凝血功能實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 卵巢癌合并VTE組患者的FIB、D-二聚體水平均高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，患者的APTT水平低于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者凝血功能實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者手術(shù)相關(guān)情況比較 卵巢癌合并VTE組術(shù)中輸血量高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者手術(shù)相關(guān)情況比較

2.4 卵巢癌患者術(shù)后VTE形成危險(xiǎn)因素的多因素分析 篩選有臨床意義且經(jīng)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)因子，將BMI、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0)、D-二聚體、FIB、APTT 5個(gè)參數(shù)作為自變量，術(shù)后是否發(fā)生VTE作為因變量(發(fā)生VTE=1，未發(fā)生VTE=0)，采用Forward：LR檢驗(yàn)法進(jìn)行二元logistic回歸分析。logistic回歸分析結(jié)果表明，D-二聚體、FIB、APTT是卵巢癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，且D-二聚體、FIB水平升高以及APTT水平降低會(huì)增加卵巢癌患者術(shù)后發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.227、4.003和1.285。見表4。

表4 卵巢癌患者術(shù)后并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素的logistic分析

2.5 危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)術(shù)后VTE形成的臨床診斷價(jià)值 將經(jīng)logistic回歸分析得到的危險(xiǎn)因素(D-二聚體、FIB和APTT)作為檢驗(yàn)變量，進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果表明D-二聚體、FIB、APTT單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)，D-二聚體具有更高的敏感性和特異性。D-二聚體預(yù)測(cè)卵巢癌患者術(shù)后形成VTE的ROC曲線下面積為0.881(95% CI：0.765-0.996)，敏感性為76.47%，特異性為94.12%，最佳截?cái)帱c(diǎn)為6.045，表明D-二聚體大于6.045 μg/mL時(shí)術(shù)后卵巢癌患者更易形成VTE。D-二聚體、FIB、APTT聯(lián)合預(yù)測(cè)相較于獨(dú)立預(yù)測(cè)具有更高的敏感性和特異性，聯(lián)合預(yù)測(cè)ROC曲線下面積為0.957(95% CI:0.902～1.000)，聯(lián)合預(yù)測(cè)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.441，敏感性為88.24%，特異性為97.06%。見表5、圖1。

表5 卵巢癌患者術(shù)后并發(fā)VTE危險(xiǎn)因素ROC曲線分析

圖1 D-二聚體、FIB與APTT預(yù)測(cè)卵巢癌患者術(shù)后形成VTE的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤與靜脈血栓關(guān)系密切[8]，且癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍[9]。癌相關(guān)的VTE患者預(yù)后很差，除了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移之外，VTE是癌癥患者死亡的主要原因。VTE是婦科癌癥術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥和主要的死亡原因之一。因此，臨床需充分了解卵巢癌患者合并VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡早采取預(yù)防措施，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量。

VTE的發(fā)生與卵巢癌患者的年齡、BMI等密切相關(guān)，伴隨年齡的增長(zhǎng)和BMI的升高，患者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性也隨之增加[10]。Heit等[11]研究發(fā)現(xiàn)，年齡高于60歲的患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于年齡低于60歲的患者，其原因是由于老年患者靜脈泵功能的減退和肢體活動(dòng)的減少，Kuk等[12]也進(jìn)一步證實(shí)了肥胖的患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)性相對(duì)較高。另外，腫瘤分期高的患者死亡率更高，且VTE發(fā)生率也更高[13]。本研究顯示，卵巢癌術(shù)后合并VTE組的年齡、體質(zhì)量、BMI均顯著高于卵巢癌未發(fā)生VTE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，相較于未發(fā)生VTE組,卵巢癌合并VTE組III～I(xiàn)V期患者發(fā)生VTE比例顯著高于I～I(xiàn)I期(P<0.05)。因此，卵巢癌患者中有高齡、肥胖等高危因素的患者需低鹽低脂飲食，同時(shí)加強(qiáng)身體鍛煉，控制體質(zhì)量，并積極預(yù)防VTE的發(fā)生。

卵巢癌患者VTE的發(fā)生與D-二聚體有關(guān)[12]，D-二聚體為血凝塊交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下的降解產(chǎn)物，是監(jiān)測(cè)體內(nèi)血栓形成的重要指標(biāo)。D-二聚體的生成或增高反映機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的活性，表明隨著腫瘤病情進(jìn)展，D-二聚體增高，體內(nèi)高凝狀態(tài)加重，凝血活性亢進(jìn)，易發(fā)生血栓[14]，且D-二聚體在診斷VTE上具有較高的靈敏度，故臨床上常采用D-二聚體水平作為排除急性VTE的重要指標(biāo)。最近的meta分析[15]也表明，在卵巢癌患者中，D-二聚體水平升高與VTE高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)VTE卵巢癌患者的D-二聚體水平顯著高于未發(fā)生VTE組(P<0.05)，D-二聚體預(yù)測(cè)卵巢癌VTE形成的敏感度和特異性較高，分別為76.47%、94.12%(P<0.05)，且D-二聚體水平大于6.045 μg/mL時(shí)術(shù)后卵巢癌患者更易形成VTE。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體水平對(duì)VTE的診斷與治療有重要的臨床意義。

FIB由肝臟細(xì)胞合成和分泌，為血漿中含量最高的凝血因子，屬于凝血酶及纖溶酶的底物，具有凝血功能。研究[16]表明，當(dāng)FIB升高時(shí)，血液處于高凝狀態(tài)，流速降低，血液黏滯性增加，促進(jìn)血栓的形成。本研究中，術(shù)后FIB與VTE形成呈正相關(guān)，卵巢癌合并VTE組FIB水平顯著高于未發(fā)生VTE組(P<0.05)，與上述研究結(jié)果一致。在臨床中，往往把APTT作為機(jī)體內(nèi)源性凝血狀況的反映指標(biāo)[17]。Shu等[18]研究認(rèn)為，術(shù)后APTT>27.55 s時(shí)，APTT可能是形成靜脈血栓的保護(hù)因素；APTT≤27.55 s時(shí)，需要預(yù)防靜脈血栓的形成，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后監(jiān)測(cè)APTT與VTE形成呈負(fù)相關(guān)，卵巢癌合并VTE組APTT水平低于未發(fā)生VTE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與上述的研究結(jié)果相一致。

本研究多因素分析顯示，D-二聚體、FIB、APTT是導(dǎo)致卵巢癌術(shù)后形成VTE的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，且聯(lián)合預(yù)測(cè)相較于獨(dú)立預(yù)測(cè)，其敏感度、特異性均明顯提高，表明術(shù)后監(jiān)測(cè)D-二聚體、FIB、APTT的水平對(duì)VTE形成的預(yù)防具有重要的臨床意義。

綜上所述，卵巢癌術(shù)后合并VTE是多種因素相互作用、相互影響所致的結(jié)果。患者的年齡、體質(zhì)量、BMI、絕經(jīng)、腫瘤分期、輸血量、D-二聚體、FIB、APTT均是卵巢癌術(shù)后合并VTE的影響因素，其中D-二聚體、FIB、APTT是卵巢癌術(shù)后合并VTE的危險(xiǎn)因素，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)卵巢癌術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)血栓的形成具有重要臨床診斷意義。為提高卵巢癌患者術(shù)后生存質(zhì)量，臨床上應(yīng)做好VTE的早預(yù)防、早診斷、早治療。