胡 明 王宏保 謝富友 魏 昆 徐丹丹 施家正 蔡龍甲

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由各種原因所致的突發(fā)性腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，繼發(fā)引起神經(jīng)功能障礙，具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘率等特點(diǎn)[1-2]。目前，臨床多采用實(shí)時(shí)性血管溶栓、抗血小板、抗凝和介入等方法治療[3]。作為新型重組組織型纖溶酶原激活劑，阿替普酶能與血栓內(nèi)纖維蛋白不斷形成復(fù)合體，迅速疏通閉塞血管[4]，是治療AIS的主要且有效手段，但其有嚴(yán)格的適應(yīng)證和“時(shí)間窗”限制[5]。丁苯酞是通過(guò)人工合成而得到的消旋類化合物，可有效改善缺血部位腦組織循環(huán)與能量代謝，促進(jìn)血管生成和神經(jīng)功能恢復(fù)[6-7]。為進(jìn)一步改善AIS患者神經(jīng)功能，本研究采用阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞注射液治療AIS，觀察其臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽省廬江縣人民醫(yī)院2017年1月至2019年11月收治的55例AIS患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組(27例)與對(duì)照組(28例)。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用阿替普酶靜脈溶栓治療，研究組采用阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞治療。兩組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、性別、吸煙、飲酒、高血壓病史、糖尿病病史、心房纖顫病史與血脂異常情況等一般資料進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查確診為AIS者；②年齡≥18歲，發(fā)病時(shí)間<4.5 h，癥狀持續(xù)超過(guò)1 h不緩解者；③頭部CT排除出血及未見(jiàn)大面積早期顯影者；④未橋接血管內(nèi)介入治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)有頭部外傷及腦卒中病史或心肌梗死病史者；②可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血、活動(dòng)性內(nèi)出血者；③頭部CT顯示大面積腦梗死(梗死>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū))者；④既往有顱內(nèi)出血史，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)腫瘤，近期有過(guò)顱腦或脊髓的手術(shù)史者；⑤發(fā)病時(shí)間無(wú)法確定(覺(jué)醒型卒中)者；⑥經(jīng)積極降壓治療后收縮壓>185 mmHg 或舒張壓>110 mmHg者；⑦嚴(yán)重低血糖(血糖<2.7 mmol/L)者；⑧嚴(yán)重心肺、肝、腎功能不全者；⑨妊娠期或哺乳期者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者確診后均接受常規(guī)的降脂、降壓、降糖、保護(hù)腦細(xì)胞等對(duì)癥治療。兩組患者均以標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用劑量為0.9 mg/kg的阿替普酶(生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批號(hào)：S20160054、S20160055)進(jìn)行靜脈溶栓治療，最大使用劑量≤90 mg，溶于專用溶劑配成50 mL溶液，治療開始時(shí)即靜脈推注10%的總劑量，剩余劑量通過(guò)輸液泵在1 h內(nèi)靜脈完成。溶栓治療24 h后即進(jìn)行影像學(xué)檢查，以排除顱內(nèi)繼發(fā)性出血可能。靜脈溶栓治療24 h內(nèi)禁止使用抗凝、抗血小板聚集藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)。研究組患者在接受上述阿替普酶靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合靜脈滴注丁苯酞注射液(生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20100041)，每次100 mL，每日2次。兩組患者均持續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[8]評(píng)估兩組患者治療前、治療第24小時(shí)和第7天的NIHSS得分情況，得分越低表示神經(jīng)功能越好。另外，本研究還采用改良后的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[9]評(píng)估治療第24小時(shí)和第7天的mRS得分情況，得分越高表示神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS得分和mRS得分情況比較 治療前，兩組患者NIHSS得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療第24小時(shí)與第7天的NIHSS得分均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者治療第24小時(shí)與第7天的平均NIHSS得分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同治療方案和時(shí)間對(duì)NIHSS得分無(wú)交互作用(P=0.189)。研究組患者治療第24小時(shí)與第7天的平均mRS得分也均低于對(duì)照組，且治療第7天的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不同治療方案和時(shí)間對(duì)mRS得分有交互作用(P=0.033)。見(jiàn)表2。

2.2 GEE模型比對(duì)結(jié)果 與對(duì)照組相比，GEE模型顯示，研究組患者治療第24小時(shí)與第7天的NIHSS得分平均降低3.071(95%置信區(qū)間：-5.280～-0.862；P=0.006)，mRS得分平均降低1.190(95%置信區(qū)間：-1.953～-0.428；P=0.002)。見(jiàn)表3。

表3 GEE分析兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS和mRS平均得分差異

2.3 不良反應(yīng)情況 兩組患者治療期間均無(wú)顱內(nèi)繼發(fā)性出血等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

AIS是最常見(jiàn)的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[10]，若不及時(shí)干預(yù)治療，可導(dǎo)致嚴(yán)重程度不一的神經(jīng)功能障礙，甚至死亡。目前，血管溶栓是臨床上治療AIS最直接也是最有效的方法。但值得注意的是，即使早期給予患者溶栓治療，部分患者的神經(jīng)功能缺損癥狀仍未見(jiàn)改善，且治療期間常伴顱內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)，甚至發(fā)生再灌注損傷[11]。研究[7]表明丁苯酞能有效改善大鼠腦組織缺血再灌注損傷。近年來(lái)，研究[13-14]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案治療AIS效果更明確，見(jiàn)效迅速。基于此，本研究采用臨床試驗(yàn)研究，在給予患者阿替普酶靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，探討聯(lián)合使用丁苯酞注射液治療AIS的臨床效果，為臨床醫(yī)師治療AIS提供新的研究方案。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者均給予阿替普酶靜脈溶栓治療后，患者第24小時(shí)和第7天的NIHSS得分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與以往研究[4,12]結(jié)果一致，提示阿替普酶靜脈溶栓治療可以明顯改善患者的神經(jīng)功能。另外，本研究結(jié)果顯示，研究組患者在接受阿替普酶靜脈溶栓和丁苯酞注射液靜脈滴注治療后，第24小時(shí)和第7天的NIHSS得分和mRS得分均低于對(duì)照組，且治療期間患者均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。衛(wèi)曉紅等[13]和趙潔等[14]研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者接受丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療后，NIHSS得分低于對(duì)照組，且患者側(cè)支循環(huán)及血流速度明顯改善，但僅采用單因素分析方法分析聯(lián)合用藥對(duì)患者治療后神經(jīng)功能的影響，未充分考慮其他危險(xiǎn)因素(如高血壓、高血脂)的影響，因此，存在一定局限性。在以往研究的基礎(chǔ)上，本研究采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析和GEE模型，能解決重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)之間的內(nèi)部相關(guān)性，更好地利用治療后多時(shí)間點(diǎn)的NIHSS得分和mRS得分，并在模型中調(diào)整腦卒中發(fā)病的多個(gè)危險(xiǎn)因素(吸煙、飲酒和高血壓病史等)，為阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合使用丁苯酞更利于改善AIS患者神經(jīng)缺損狀況提供了更堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)。

丁苯酞是通過(guò)人工合成而得到的消旋類化合物，與天然左旋芹菜甲素結(jié)構(gòu)相同，具有抗自由基損傷、保護(hù)線粒體免受缺血損傷等作用，明顯改善患者的炎癥因子表達(dá)。另一方面，它能保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性，增加缺血區(qū)域微血管數(shù)量，幫助血管管徑恢復(fù)，增加動(dòng)脈血流速度。因此，通過(guò)聯(lián)合用藥方案，丁苯酞可能通過(guò)以上特性，彌補(bǔ)阿替普酶對(duì)血管擴(kuò)張不佳的作用，進(jìn)而有效地改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15-16]。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合使用丁苯酞能有效改善AIS患者神經(jīng)功能障礙，提高臨床療效，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量較小，且觀察時(shí)間較短，需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究加以證實(shí)。