牛國(guó)玲

摘? 要：在我國(guó)的藥品研發(fā)中，仿制藥品占據(jù)主導(dǎo)地位，在我國(guó)公眾健康提供了強(qiáng)有力的保障。為了提升我國(guó)市面上的仿制藥的質(zhì)量水平，對(duì)質(zhì)量及臨床療效較差的藥品品種予以淘汰，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局全面地啟動(dòng)了仿制藥一致性的評(píng)價(jià)工作，目的是為了對(duì)仿制藥的質(zhì)量進(jìn)行強(qiáng)有力的保障。該文將對(duì)我國(guó)目前的仿制藥現(xiàn)狀進(jìn)行探究，分析仿制藥全面質(zhì)量管理一體化中存在的問(wèn)題及應(yīng)對(duì)的策略，對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的解析，以為制藥企業(yè)和相關(guān)監(jiān)管部門(mén)相關(guān)工作的開(kāi)展提供簡(jiǎn)要借鑒。

關(guān)鍵詞：仿制藥? 一致性評(píng)價(jià)? 全面質(zhì)量管理一體化? 解析

中圖分類(lèi)號(hào)：R95 ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2020）07（b）-0222-03

Analysis on the Integration of Generic Drug Consistency Evaluation and Total Quality Management

NIU? GuoLing

（Harbin Pharmaceutical Group Biological Engineering Co.， Ltd.， Harbin， Heilongjiang Province， 150025 China）

Abstract： In China's drug research and development， generic drugs occupy a dominant position， in China's public health to provide a strong guarantee.In order to improve the quality level of generic drugs on the market in China and eliminate the drug varieties with poor quality and clinical efficacy， China Food and Drug Administration （CFDA） has started the evaluation of generic drug consistency in an all-round way， with the purpose of strongly guaranteeing the quality of generic drugs.This paper will explore the current situation of generic drugs in China， analyze the problems existing in the integration of generic drugs total quality management and corresponding strategies， and analyze them in detail， so as to provide a brief reference for pharmaceutical enterprises and relevant regulatory authorities to carry out relevant work.

Key Words： Generic drugs; Consistency Evaluation; Total quality management integration; Parsing

相關(guān)學(xué)者研究預(yù)測(cè)，在今后的10～20年左右，我國(guó)醫(yī)療臨床一線(xiàn)的治療需求還難以依靠自主創(chuàng)新的藥物來(lái)進(jìn)行滿(mǎn)足，仿制藥在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)仍將是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生體系的支撐和基本保障。也可以說(shuō)，仿制藥作為我國(guó)藥品種類(lèi)中非常重要的一部分，是我國(guó)基本藥物的基石，對(duì)國(guó)家基本醫(yī)療保障制度具有很重要的夯實(shí)作用，在保障廣大人民群眾的基本需求用藥中扮演著非常重要的角色[1]。為了提高我國(guó)的仿制藥質(zhì)量，對(duì)仿制藥的市場(chǎng)予以規(guī)范性的管理，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在2012年頒布了《國(guó)家藥品安全“十二 五”規(guī)劃》（國(guó)發(fā)〔2012〕5號(hào)），將開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)作為“十二五”期間一項(xiàng)重要工作。在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的政策，應(yīng)該將一致性的評(píng)價(jià)工作與質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)體系相結(jié)合，可以在根本上提高仿制藥的質(zhì)量。在具體的政策實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)該立足于全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化思想，將仿制藥的一致性評(píng)價(jià)與仿制過(guò)程中的質(zhì)量管理相聯(lián)系，從而保證仿制藥質(zhì)量的穩(wěn)步提高。

1? 我國(guó)仿制藥現(xiàn)狀

1.1 產(chǎn)品質(zhì)量保障能力低

國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量與原始研發(fā)藥物的質(zhì)量之間的比較處于一種較為懸殊的狀態(tài)。雖然我國(guó)的仿制藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，取得的進(jìn)步也有目共睹。但是由于我國(guó)制藥技術(shù)以及仿制技術(shù)的基礎(chǔ)太過(guò)薄弱，在臨床的實(shí)踐中經(jīng)常出現(xiàn)我國(guó)生產(chǎn)的仿制藥的療效與國(guó)外進(jìn)口的專(zhuān)利藥存在著較大的差異，并且這種差異還存在于不同企業(yè)對(duì)同意藥品的生產(chǎn)中。

1.2 重復(fù)開(kāi)發(fā)現(xiàn)象較為嚴(yán)重

近幾年我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)仿制藥生產(chǎn)申請(qǐng)注冊(cè)的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國(guó)出現(xiàn)的新型藥品注冊(cè)的數(shù)量，且生產(chǎn)申請(qǐng)注冊(cè)的仿制藥中具有眾多相似的品種，這就意味著在仿制藥中具有較為嚴(yán)重的重復(fù)開(kāi)發(fā)現(xiàn)象[2]。批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥品數(shù)量增加，同質(zhì)的藥品數(shù)量也在上升。葡萄糖氯化鈉注射液是眾多周知臨床上最常使用的藥品，此藥品已經(jīng)注冊(cè)的批準(zhǔn)文號(hào)多達(dá)1000個(gè)，氟氧沙星及其配套的制劑已經(jīng)注冊(cè)的批準(zhǔn)文號(hào)也多達(dá)800個(gè)，但是這些藥物中真正投入生產(chǎn)過(guò)程中、應(yīng)用到臨床的卻很少。處于長(zhǎng)時(shí)間的休眠狀態(tài)是大多數(shù)批文的常見(jiàn)情況。

1.3 制劑的水平落后

目前我國(guó)的仿制藥只是對(duì)其化學(xué)成分的單純復(fù)制，而并沒(méi)有有效地獲取原研藥生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟、工藝設(shè)計(jì)等。而這些都是有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵內(nèi)容。且目前我國(guó)輔料生產(chǎn)仍集中于傳統(tǒng)劑型，低水平重復(fù)開(kāi)發(fā)嚴(yán)重，新型輔料基本屬于仿制，使得國(guó)內(nèi)藥用輔料與國(guó)外相比，在品種、標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量上均有很大的差距。

2? 一致性評(píng)價(jià)的含義

一致性評(píng)價(jià)說(shuō)明的是仿制藥與原研藥之間的關(guān)系。在狹義上，指的是仿制藥要與原研藥符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);在廣義上，要求仿制藥與原研藥與相同的活性成分和適應(yīng)證，同時(shí)在藥物的劑型規(guī)格和給藥途徑方面也相同，達(dá)到生物等效及藥物等效[3]?，F(xiàn)階段，通常將體外藥學(xué)一致、體內(nèi)生物利用度一致及臨床藥效一致3個(gè)方面為仿制藥品質(zhì)評(píng)價(jià)的內(nèi)容。通過(guò)這3個(gè)方面反映出來(lái)的仿制藥的質(zhì)量水平對(duì)提高仿制藥的有效性及安全性具有十分重要的意義。

3? 一致性評(píng)價(jià)存在的缺陷

3.1 替代實(shí)驗(yàn)不全面

相關(guān)研究表明，當(dāng)建立好較好的體內(nèi)外相關(guān)性時(shí)，可以通過(guò)藥物體外溶出曲線(xiàn)預(yù)測(cè)人體內(nèi)的釋藥情況。但是即便在相同的條件下，在體外的溶出實(shí)驗(yàn)也并不一定能代表體內(nèi)的生物等效。且當(dāng)體外的溶出實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)的釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，對(duì)兩者相差異的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也很難做出正確的判斷。

3.2 存在一定的辨識(shí)度缺陷

藥品的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)具有較大的復(fù)雜性，對(duì)藥物的體外溶出度和體內(nèi)的生物利用度產(chǎn)生影響的因素有很多，如輔料的選擇和生產(chǎn)工藝的影響等會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響。當(dāng)多種因素一同發(fā)揮影響時(shí)，當(dāng)體外的溶出實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)的釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致時(shí)，僅憑單一的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)這些因素并不能完全地加以區(qū)分，從而會(huì)對(duì)藥品的內(nèi)在質(zhì)量產(chǎn)生較大的影響。

3.3 一致性評(píng)價(jià)本身存在風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)督策略尚需完善

一致性評(píng)價(jià)是一種質(zhì)量評(píng)價(jià)治療，是終極的質(zhì)量評(píng)價(jià)手段中的一個(gè)重要內(nèi)容，也是法定檢驗(yàn)的主要項(xiàng)目。一致性實(shí)驗(yàn)所進(jìn)行的BE實(shí)驗(yàn)具有臨床實(shí)驗(yàn)性及復(fù)雜性，個(gè)體差異及受試者的精神狀態(tài)等都會(huì)對(duì)測(cè)試結(jié)果的預(yù)測(cè)性和科學(xué)性產(chǎn)生影響。且相同批次的樣本，經(jīng)過(guò)不同的數(shù)據(jù)人員處理也會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。如果僅僅關(guān)注一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)藥品整個(gè)生命周期尤其是研發(fā)生產(chǎn)階段的過(guò)程控制進(jìn)行忽視，從而對(duì)產(chǎn)品的整個(gè)質(zhì)量進(jìn)行了定論，并不充分，并不能真正降低偶然性的安全隱患。

4? 對(duì)一致性評(píng)價(jià)缺陷進(jìn)行彌補(bǔ)的有效途徑

4.1 應(yīng)以GMP為基礎(chǔ)

GMP為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP認(rèn)證可以為藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量保駕護(hù)航，最大程度地減少質(zhì)量問(wèn)題的發(fā)生，其核心思想是加強(qiáng)藥品企業(yè)的生產(chǎn)管理，將企業(yè)的生產(chǎn)差錯(cuò)降到最低，保證或提高生產(chǎn)藥品的質(zhì)量，其是一套科學(xué)的質(zhì)量管理體系。因此，仿制藥的一致性評(píng)價(jià)應(yīng)該以GMP為基礎(chǔ)，要充分保證生產(chǎn)條件的合規(guī)性，爭(zhēng)取在GMP條件下生產(chǎn)的樣品得到最高的合規(guī)率，從而保證后續(xù)的研究。

4.2 將一致性評(píng)價(jià)納入全面質(zhì)量管理一體化的體系中

在一致性實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，所涉及的人員資質(zhì)、硬件軟件、工作現(xiàn)場(chǎng)要求、試驗(yàn)方案執(zhí)行直到報(bào)告獲得的全過(guò)程中的文件記錄和評(píng)價(jià)后的質(zhì)量管理規(guī)范等都應(yīng)該予以規(guī)范化，促進(jìn)仿制藥品的臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和生物分析的非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范水平逐漸提高、且與國(guó)際水平接軌[4]。全面推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化，實(shí)現(xiàn)仿制藥的研發(fā)、評(píng)價(jià)、生產(chǎn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及上市后監(jiān)管的科學(xué)管理一體化，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的目標(biāo)。

不同于普通的商品，藥品在商品市場(chǎng)上有很大的特殊性，且起著緩解患者的病痛，維持患者的生命健康的作用，可以解除患者疾病的困擾[5]。因此，藥品質(zhì)量的重要性顯而易見(jiàn)也不容忽視。藥品的質(zhì)量與患者的健康狀況有直接的聯(lián)系，一旦藥品的質(zhì)量不可保障，很可能會(huì)給患者帶來(lái)不可估量的損害，后果不堪設(shè)想。另一方面，我國(guó)在化學(xué)藥品的創(chuàng)新研發(fā)方面能力還處于有待提升的狀態(tài)，同時(shí)考慮到整個(gè)制藥行業(yè)的發(fā)展與市場(chǎng)需求的情況，仿制藥在我國(guó)的藥品研發(fā)及上市藥品中均占有重要的地位，仿制藥的發(fā)展已經(jīng)在我國(guó)醫(yī)學(xué)藥品的發(fā)展中扮演著非常重要的角色[6]。一致性評(píng)價(jià)是仿制藥質(zhì)量管理中非常重要的評(píng)價(jià)方法，其在一定程度上激發(fā)了藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)自身生存發(fā)展的動(dòng)力，努力實(shí)現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理的一體化，促進(jìn)仿制藥質(zhì)量的有效提高。

5? 結(jié)語(yǔ)

該文從仿制藥一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理一體化的解析情況進(jìn)行研究與分析，從我國(guó)仿制藥現(xiàn)狀、一致性評(píng)價(jià)的含義、一致性評(píng)價(jià)存在的缺陷以及對(duì)一致性評(píng)價(jià)缺陷進(jìn)行彌補(bǔ)的有效途徑等方面進(jìn)行敘述，但是筆者的看法受能力以及水平的限制，具有一定的局限性，還望相關(guān)學(xué)者與專(zhuān)家給予批評(píng)與指正。

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