顧 巖 姜 雯 張莉星

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)一般為排除心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素，如膿毒癥、感染、大量輸血、燒傷等，所導(dǎo)致的一種肺部炎癥和通透性增加的綜合征[1-2]。常表現(xiàn)為急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭、肺水腫、低氧血癥等，被認(rèn)為是肺損傷后最為嚴(yán)重的階段，具有較差的預(yù)后，尤其是后期并發(fā)多器官功能障礙綜合征是導(dǎo)致臨床致死率高居不下的重要原因[3-5]。機(jī)械通氣是治療此病最重要的支持療法，但由于易誘發(fā)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷，為此臨床需積極加強(qiáng)肺開(kāi)放、肺保護(hù)通氣策略[6]。小潮氣量通氣策略作為主要的肺保護(hù)通氣策略，能夠發(fā)揮顯著肺保護(hù)作用，避免肺損傷及控制相關(guān)并發(fā)癥，但潮氣量過(guò)低可引起小氣道閉合、呼吸道分泌物潴留以及進(jìn)行性肺不張等問(wèn)題，而肺復(fù)張術(shù)可使塌陷的肺泡復(fù)張，減少呼吸死腔，改善血流與通氣平衡和復(fù)張萎陷肺泡[7-9]。因此小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)被認(rèn)為是治療ARDS的優(yōu)選途徑，但其也存在顯著局限，例如此通氣策略可導(dǎo)致炎癥因子增高、破壞外周氣道等，而近年來(lái)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用硝酸甘油可減輕此類現(xiàn)象[10-11]。目前，硝酸甘油在ARDS治療中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍需進(jìn)一步充實(shí)，本文分析適量硝酸甘油配合小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)對(duì)ARDS患者心肺功能、炎癥因子等產(chǎn)生的積極效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院重癥醫(yī)學(xué)科2015年9月至2019年5月期間收治的ARDS患者98例，按入院順序編號(hào)后以隨機(jī)數(shù)表法分為兩組：硝酸甘油組50例、對(duì)照組48例。硝酸甘油組男女比例為3︰2，年齡27～62歲，平均年齡為45.32歲；體質(zhì)量44～79 (65.83±7.27)kg，致病病因有重癥肺炎20例、重癥胰腺炎11例，感染性休克7例、膿毒癥者7例、誤吸4例及嚴(yán)重外傷1例；對(duì)照組男女比例為29︰19，年齡23～62歲，平均年齡為47.00歲，體質(zhì)量46～73(57.66±3.56)kg，致病病因有重癥肺炎17例、重癥胰腺炎9例、感染性休克7例、膿毒癥者8例、誤吸5例及嚴(yán)重外傷2例。兩組上述基線資料較為接近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本項(xiàng)目通過(guò)了我院倫理委員會(huì)審核。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)性別不限，年齡≥18歲；(2)急性起病，伴發(fā)全身炎癥反應(yīng)電解質(zhì)紊亂和/或代謝性酸中毒和/或明顯的組織水腫等；(3)結(jié)合臨床表現(xiàn)及放射診斷影像學(xué)分析確診，如存在全身炎癥反應(yīng)，氧合指數(shù)(PO2/FiO2)<200 mmHg，肺動(dòng)脈嵌頓壓<18 mmHg，X線胸片顯示雙肺斑片狀陰影等；(4)符合國(guó)內(nèi)ARDS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及北美呼吸病-歐洲危重病學(xué)會(huì)專家聯(lián)席評(píng)審會(huì)議(AECC)擬定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]；(5)可伴有不同程度的急性意識(shí)障礙；(6)患者或家屬了解本次研究的目的和意義；(7)配合度良好，臨床資料詳實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他重要臟器(肝腎等)功能障礙及嚴(yán)重的心律失常、主動(dòng)脈球囊反搏、肺栓塞、瓣膜性心臟病、肺心病、心肌梗死等心功能障礙；(2)合并神經(jīng)源性休克、腦血管意外、顱腦外傷；(3)出現(xiàn)氣胸、肺氣腫；入組24 h內(nèi)應(yīng)用硝酸鹽衍生物；(4)存在相關(guān)治療禁忌證；(5)入院后病情惡化或72 h內(nèi)死亡；(6)免疫功能低下或長(zhǎng)期服用免疫抑制劑；(7)對(duì)硝酸甘油及相關(guān)藥物過(guò)敏。

二、研究方法

兩組患者均給予抗感染、激素或營(yíng)養(yǎng)支持、化痰霧化對(duì)癥等治療，酌情使用液體、血管活性藥物使平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure, MAP)維持65 mmHg。然后實(shí)施小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)治療，建立人工氣道，經(jīng)口氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，在適量肌松、麻醉鎮(zhèn)靜下行小潮氣量輔助/控制機(jī)械通氣，潮氣量6 ml/kg，流速50～80 L/min，遞減波流速，容量轉(zhuǎn)換適度，吸氣和呼氣時(shí)間比值(I︰E)為1︰1～1.5，初上機(jī)時(shí)氧濃度(FiO2)為1.0～0.6，動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)≥90%，動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)≥55 mmHg，pH值≥7.15，呼吸頻率16～30 次/min，根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果及上述目標(biāo)每4 h調(diào)整1次呼吸機(jī)參數(shù)。肺復(fù)張術(shù)采用呼氣末正壓(positive end expiratory pressure, PEEP)遞增法，緩慢提高PEEP水平，單次提高3～5 cmH2O，至25～30 cmH2O后再緩慢降低3～5 cmH2O，每次調(diào)節(jié)PEEP水平均維持30 s，至最佳PEEP水平維持后或在PEEP水平高于肺復(fù)張前3 cmH2O時(shí)停止，并將呼吸機(jī)參數(shù)調(diào)節(jié)至術(shù)前水平，并依據(jù)氧合改善情況將吸氧濃度逐漸降低。硝酸甘油組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予靜脈泵入硝酸甘油注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058649，山東圣魯制藥有限公司)0.5～1.0 mg/h，調(diào)整MAP>65 mmHg，若患者M(jìn)AP持續(xù)低于65 mmHg，立即停止用藥。

三、觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后6 h、24 h檢測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。(1)心功能：以超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)(cardiac index, CI)，以電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清N-末端B型腦鈉肽原(N-terminal B-type brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平；(2)肺功能：以肺功能儀檢測(cè)用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、第1 s用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)；(3)血清炎癥因子：以速率散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)水平，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)降鈣素原(procalcitonin, PCT)水平，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)白介素-6(IL-6)水平；(4)免疫功能：以流式細(xì)胞法檢測(cè)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療前后心功能變化比較

治療前兩組各項(xiàng)心功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h左室射血分?jǐn)?shù)、CI明顯升高，NT-proBNP明顯降低(P<0.05)，且兩組間6 h各項(xiàng)心功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24 h硝酸甘油組心功能改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后心功能變化比較

二、兩組治療前后肺功能變化比較

兩組治療前各項(xiàng)肺功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后6 h FVC、FEV1、FEV1/FVC略微升高，但與治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24 h FVC、FEV1、FEV1/FVC較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組間6 h各項(xiàng)肺功能指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后24 h硝酸甘油組肺功能改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能變化比較

三、兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療前各項(xiàng)血清炎癥因子水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h CRP、PCT、IL-6水平均顯著降低(P<0.05)，治療后6 h、24 h硝酸甘油組CRP、PCT、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前血清炎癥因子水平比較

四、兩組治療前后免疫功能變化情況比較

兩組治療前各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高(P<0.05)，治療后6 h、24 h硝酸甘油組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 比較兩組治療前后免疫功能變化情況

討 論

現(xiàn)代臨床認(rèn)為ARDS的基本病理生理改變與血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞受損、通透性亢進(jìn)等諸多因素有關(guān)聯(lián)，加之肺間質(zhì)纖維化、重癥感染可進(jìn)一步誘發(fā)或加重全身炎性反應(yīng)，并激活巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放CRP、PCT、IL-6等細(xì)胞因子或化學(xué)介質(zhì)[14-15]。與此同時(shí)，炎癥反應(yīng)加重又可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血反應(yīng)鏈，導(dǎo)致纖維蛋白、免疫球蛋白應(yīng)激性增高及免疫功能失衡，最終甚至誘發(fā)肺栓塞等血栓并發(fā)癥與微循環(huán)障礙等[16-17]。對(duì)ARDS患者而言，機(jī)械通氣有助于維持良好的呼吸、心肺功能，與傳統(tǒng)機(jī)械通氣相比，臨床多選擇低通氣量或小潮氣量策略等方案，可顯著降低患者病死率，但該種方式不利于改善氣體交換，有可能對(duì)肺泡塌陷形成不可逆影響，導(dǎo)致難以復(fù)張現(xiàn)象，使病患的肺部形成生物性損傷，甚至引發(fā)心肺功能衰竭等更為嚴(yán)重的后果[18-19]。盡管配合肺復(fù)張術(shù)可使塌陷的肺泡復(fù)張，改善血流、通氣平衡，復(fù)張萎陷肺泡，然而低水平PEEP因肺泡周期性打開(kāi)、關(guān)閉可引發(fā)肺損傷；高水平PEEP因肺的過(guò)度擴(kuò)張亦可引起肺損傷，且可促進(jìn)炎癥因子的進(jìn)一步釋放，加重感染，破壞機(jī)體微循環(huán)與免疫功能[20]。

作為血管擴(kuò)張藥，硝酸甘油最初用于心絞痛、充血性心力衰竭的預(yù)治，而近年來(lái)的臨床薈萃研究顯示，由于此藥可改善微循環(huán)，發(fā)揮顯著的心肺保護(hù)作用，故可廣泛用于心、肺疾病的臨床輔助治療[21-24]。心肺保護(hù)方面，本研究中，與治療前比較，兩組治療后6 h、24 h左室射血分?jǐn)?shù)、CI明顯升高，NT-proBNP明顯降低，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC顯著升高，但治療后24 h硝酸甘油組心肺功能改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示在小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)基礎(chǔ)上，硝酸甘油可促進(jìn)ARDS患者心肺功能改善。硝酸甘油屬于硝酸酯類藥物，作用于機(jī)體可發(fā)揮降低血管平滑肌張力，改善心肌供氧，并通過(guò)減少靜脈回心血量而降低心臟充盈壓力，而心臟充盈壓力下降可減輕左室負(fù)荷和降低心肌耗氧量，對(duì)降低血清NT-proBNP水平有積極作用[25-27]。同時(shí)，硝酸甘油可降低全身血管阻力與肺血管、動(dòng)脈血管壓力，從而減輕組織水腫，改善肺毛細(xì)血管微循環(huán)。李敏等[28]認(rèn)為，硝酸甘油輔助治療可顯著改善肺源性心臟病合并心力衰竭患者心肺功能。

炎癥因子及免疫功能方面，硝酸甘油對(duì)靜脈血管有較高的選擇性，通過(guò)一氧化氮合酶產(chǎn)生一氧化氮，使血管平滑肌相對(duì)松弛，避免白細(xì)胞和血小板大量黏附，降低微循環(huán)通透性，從而可明顯抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥的發(fā)生[29]。低劑量硝酸甘油可導(dǎo)致靜脈擴(kuò)張，從而降低心臟充盈壓，提高心肌灌注壓，降低心肌氧耗，調(diào)節(jié)免疫[30-31]。炎癥因子及免疫功能與患者的預(yù)后密切相關(guān)，本文發(fā)現(xiàn)，兩組患者入院時(shí)各項(xiàng)致炎因子明顯高于正常水平，免疫功能處于失衡和紊亂狀態(tài)。與治療前比較，兩組治療后6 h、24 h 血清CRP、PCT、IL-6水平均顯著降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高，且治療后6 h、24 h硝酸甘油組CRP、PCT、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組。表明硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)治療ARDS，可有效改善炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能。這一結(jié)論與劉麗平等[32]早期臨床報(bào)道一致。此外，由于硝酸酯類藥物抗血栓、抗凝血并不明顯，臨床可適當(dāng)給予相關(guān)藥物以預(yù)防血液流變學(xué)異常導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生。本文未將患者的預(yù)后情況納入對(duì)比研究，因此硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)對(duì)ARDS患者預(yù)后的改善作用仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復(fù)張術(shù)方案治療ARDS，對(duì)保護(hù)和改善患者心肺功能、減輕炎癥反應(yīng)及增強(qiáng)免疫有重要的臨床意義。