謝 云，任 茂，王天軼

隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneu?monia， COP）是少見的機化性肺炎中的一種，目前病因不明，無明確致病原，亦無腫瘤、自身免疫性疾病等伴隨疾?。?］。 本病臨床相對少見，但近來發(fā)病率呈上升趨勢，起病時主要表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、發(fā)熱和乏力等癥狀，肺部有濕啰音或爆裂音，胸部影像學表現(xiàn)具有多態(tài)性、多發(fā)性、多游走性、多雙肺受累、蜂窩肺少見等特征，同時常伴有外周血白細胞計數(shù)和（或）中性粒細胞比例輕度升高，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好［2］。 社區(qū)獲得性肺炎（community?acquired pneumonia， CAP）是指在院外發(fā)生的肺部感染，患者常伴有咳嗽及咳膿痰等癥狀，胸部影像學表現(xiàn)為新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影，肺葉或段實變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液［3］。 因COP 臨床相對少見，常亞急性起病，加之臨床及影像學表現(xiàn)常無特異性，臨床常與CAP 難以區(qū)分，導致誤診情況時有發(fā)生［4］。 故本文回顧分析我院2017 年8 月—2018 年5 月收治的COP 患者23 例，病初均誤診為CAP，現(xiàn)分析其臨床特點、誤診原因，并總結(jié)防范誤診措施，以期加強臨床醫(yī)生的重視，減少臨床誤診誤治的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1一般資料 23 例中男9 例，女14 例；年齡46～62（55．62±6．38）歲；3 例有高血壓病史，2 例有糖尿病史；均否認粉塵接觸及其他特殊職業(yè)史，4 例有吸煙史，煙齡12 ～27（15．94±3．51）年，每日平均1 包；誤診時間1 周～1 個月，平均（18．6±3．5）d；住院時間2～6 周，平均（28．17±11．20）d。

1.2癥狀體征 本組以呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，其中21 例咳嗽、14 例咳痰、10 例胸悶、8 例活動后氣促、4 例胸痛；全身癥狀：13 例發(fā)熱（37．6 ～40.2℃，其中5 例≤38．1℃、8 例＞38．1℃），5 例食欲缺乏，3 例體質(zhì)量減輕，2 例乏力；2 例發(fā)病前有流感前驅(qū)癥狀，以咽痛為主。 肺部聽診正常2 例，局部聞及濕啰音15 例，雙肺聞及哮鳴音9 例、肺部爆裂音6 例；發(fā)紺4 例；均無桿狀指。

1.3實驗室檢查 本組均行血液生化學檢測，其中白細胞計數(shù)升高13 例，12．8 ～17．9（14．7±1．3）×109／L；中性粒細胞百分比升高7 例，0．91～1．22（1.03±2．56）；嗜酸粒細胞均在正常范圍，0．023 ～0．046（0．035±0．009）；血小板升高18 例，413 ～666（508±174）×109／L；C 反應(yīng)蛋白升高16 例，4．8 ～37．6（17．5±6．3）mg／L；紅細胞沉降率升高9 例，32～86（65±21）mm／h；降鈣素原均正常，7 ～21（16．3±5．4）ng／L；腫瘤標志物及風濕相關(guān)指標均正常。 21 例行動脈血氣分析，其中pH 值7．41 ～7.54（7．49±0．08），氧分壓（PaO2）46．7～69．7（61.2±8．4）mmHg，二氧化碳分壓（PaCO2）24．2～41．9（38．6±5．4）mmHg。 支氣管激發(fā)及舒張試驗均陰性。 23 例行多次痰培養(yǎng)，但并未檢出特殊致病菌。 18 例行肺功能檢查均提示彌散功能下降，其中阻塞性通氣功能下降12 例、限制性通氣功能障礙4 例、混合型通氣功能障礙2 例。 10 例行支氣管鏡肺泡灌洗液檢查，鏡下均呈輕重度炎癥改變，灌洗液細胞學分類以淋巴細胞為主6 例、以中性粒細胞為主3 例、以嗜酸粒細胞為主1 例，灌洗液細菌、真菌、抗酸桿菌涂片及培養(yǎng)均陰性。

1.4胸部CT 檢查 本組均行胸部CT 檢查，10 例雙肺呈多發(fā)性實變高密度影，其中5 例在下肺、胸膜下、肺周見顯著空氣支氣管征；7 例雙肺呈多發(fā)斑片影，在下肺、胸膜下、肺周見環(huán)礁征或反暈征；6 例雙肺呈磨玻璃影和斑片、實變、結(jié)節(jié)影并存。 16 例存在游走性。

1.5病理學檢查 本組20 例行經(jīng)支氣管鏡肺活檢，3 例行CT 引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢。 均見肺泡腔內(nèi)纖維滲出并機化慢性炎癥改變，代以成纖維細胞、成肌纖維細胞增生，伴Ⅱ型肺泡上皮增生；6 例肺泡腔內(nèi)成纖維細胞、成肌纖維細胞通過肺泡孔轉(zhuǎn)移至鄰近肺泡，形成“蝴蝶狀”結(jié)構(gòu)；8 例肺泡腔內(nèi)見疏松纖維素滲出物，肺泡間隔增寬伴纖維組織增生，以淋巴細胞為主的不同程度炎性浸潤。

1.6誤診及確診經(jīng)過 本組入科后結(jié)合癥狀體征、實驗室及胸部CT 檢查結(jié)果初診為CAP，經(jīng)驗性敏感抗生素治療7～10 d 后效果欠佳，復查胸部CT 示病灶無明顯變化或有所增大。 綜合分析病情考慮特殊病原體感染，故行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活組織病理檢查確診為COP。

1.7治療與隨訪 本組確診后予甲潑尼龍500 mg／d靜脈滴注沖擊治療，5 ～7 d 后改為潑尼松0．5 ～1．0 mg／（kg·d） 口 服，4 周 后 減量至5 ～10 mg／d維持治療，每3 個月復查胸部CT 觀察病灶吸收情況，6～12 個月后病灶明顯吸收，發(fā)熱、氣促、咳嗽等癥狀消失，停藥。 停藥后繼續(xù)隨訪半年均無反復。

2 典型病例

男，59 歲。 因咳嗽、咳痰伴活動后氣促5 d 就診。 患者5 d 前因受涼后出現(xiàn)咳嗽伴少量白色泡沫痰，偶有胸痛，繼而出現(xiàn)活動后氣促，無畏寒、發(fā)熱，自服感冒藥后癥狀無明顯緩解。 2 d 前就診當?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，予常規(guī)抗感染治療后（具體不詳）癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，且咳嗽加重并伴呼吸困難，遂就診我院。 無高血壓病、糖尿病、冠心病病史，無粉塵、顆粒及工業(yè)毒物接觸史，無吸煙史。 查體：體溫36．6℃，脈搏101／min，呼吸21／min，血壓132／88 mmHg，脈搏氧分壓（未吸氧）0．91。 意識清楚，呼吸稍快，口唇稍發(fā)紫，雙下肺局部可聞及濕啰音，未聞及哮鳴音；心率101／min，律齊，未聞及病理性雜音；腹平坦，肝脾未觸及增大，雙腎無叩擊痛，脊柱四肢無異常。 查血白細胞13．7×109／L，中性粒細胞百分比0．874，血小板569×109／L，嗜酸粒細胞0．038，C 反應(yīng)蛋白26．32 mg／L，紅細胞沉降率47 mm／h，降鈣素原18.1 ng／L。 腫瘤標志物及風濕相關(guān)指標均正常。 血氣分析示：pH 值7．48，PaCO241．1 mmHg，PaO266．3 mmHg。肺功能檢查示彌散功能下降、限制性通氣功能障礙。胸部CT 檢查示：雙肺多發(fā)實變斑片狀高密度影，病灶周邊見空氣支氣管征（圖1a）。 以CAP 收入院。

入院后完善呼吸道病原體檢測、結(jié)核抗體檢查、結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗均陰性，肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、凝血功能、心肌損傷標志物、心肌酶譜、二便常規(guī)檢查均未見異常。 支氣管激發(fā)及舒張試驗均陰性。 痰培養(yǎng)陰性。 予常規(guī)祛痰、平喘及哌拉西林舒巴坦＋環(huán)丙沙星經(jīng)驗性抗感染治療，但效果不佳，咳嗽、氣促癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，治療3 d 后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38．1℃，復查胸部CT 示肺部病灶增多（圖1b），痰培養(yǎng)陰性。 綜合分析病情，考慮特殊病原體感染，建議行胸腔鏡肺組織活檢明確診斷，但患者及家屬擔心創(chuàng)傷較大，遂行支氣管鏡肺活組織病理檢查示：肺泡結(jié)構(gòu)由肉芽結(jié)節(jié)樣組織填塞，肺泡腔內(nèi)纖維滲出并機化慢性炎癥改變，伴Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡間隔增厚，間質(zhì)見少至中量慢性炎癥細胞浸潤，病變呈均勻斑片狀分布。 符合COP 病理改變。 結(jié)合上述臨床－影像－病理特點，并排除繼發(fā)性機化性肺炎，確診為COP。 停用抗生素，予甲潑尼龍500 mg／d 靜脈滴注沖擊治療，7 d 后改為潑尼松1．0 mg／（kg·d） 口 服 治 療，4 周后 逐漸 減量 至5 mg／d維持治療，并予抑酸、護胃等輔助治療。 每3個月復查胸部CT 觀察病灶吸收情況，6 個月后復查胸部CT 示病灶消失，氣促、咳嗽等癥狀消失，脈搏氧飽和度0．98（鼻導管吸氧1 L／min），遂停糖皮質(zhì)激素。 再隨訪6 個月，無復發(fā)。

3 討論

3.1疾病概述及流行病學 COP 由Davison 等于1983 年首次提出，是一種原因不明、無明確致病原或其他臨床伴隨疾病的，肺泡及肺泡管中存在部分淋巴細胞、漿細胞、泡沫樣組織細胞及中性粒細胞浸潤的一種機化性肺炎［5］。 病理組織學上以肺泡間質(zhì)和實質(zhì)的炎癥、機化性滲出和肉芽腫為特征，伴淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞浸潤，部分肺泡腔內(nèi)可見巨噬細胞泡沫、肺泡上皮增生［6］。 炎性細胞浸潤可使肺泡間隔增厚，但多數(shù)肺泡結(jié)構(gòu)不被破壞，一般不會導致肺泡塌陷和嚴重纖維化。 目前COP確切發(fā)病率尚不清楚，近20 年來，國內(nèi)外報道COP病例逐漸增多，這可能與肺活檢檢出率升高有關(guān)。

3.2臨床特點 COP 各年齡人群均可發(fā)病，但多發(fā)于中老年人，年輕人、兒童罕見發(fā)?。?］，本組年齡46～62 歲，均為中老年人，無年輕人及兒童患者，與文獻報道相符；且有研究指出該病男女發(fā)病率相當，女性患者略多于男性［8］，本組中男9 例，女14 例，男女性別比為0.64 ∶1，女性患者略多于男性患者，與文獻報道相符。 有研究認為，非吸煙者COP 發(fā)病率是吸煙者的近兩倍，且多無粉塵接觸及其他特殊職業(yè)接觸史［9］。 本組4 例有吸煙史，煙齡12 ～27（15.94±3．51）年，且均否認粉塵接觸及其他特殊職業(yè)史，提示COP 與吸煙史、粉塵接觸及特殊職業(yè)史等無明顯關(guān)系。 且該病對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，70%～80%患者治療后癥狀體征完全消失［10］。

COP 多為亞急性起病，多以呼吸系統(tǒng)癥狀就診，部分患者還表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、消瘦、食欲缺乏等全身癥狀，少數(shù)患者有以咽痛為主的流感樣前驅(qū)癥狀（常見于輕癥患者）；查體常發(fā)現(xiàn)局限性或較廣泛濕啰音、哮鳴音或爆裂音，部分有發(fā)紺，均無杵狀指。本組以呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，其中21 例咳嗽、14 例咳痰、10 例胸悶、8 例活動后氣促、4 例胸痛；全身癥狀：13 例發(fā)熱，5 例食欲缺乏，3 例體質(zhì)量減輕，2 例乏力；2 例發(fā)病前有流感前驅(qū)癥狀。 肺部聽診正常2 例，局部聞及濕啰音15 例，雙肺聞及哮鳴音9例、肺部爆裂音6 例；發(fā)紺4 例；均無杵狀指。 符合COP 臨床特點。

3.3影像學及病理特征 COP 影像學表現(xiàn)多樣，筆者復習文獻總結(jié)其具有“五多一少”特點：①多態(tài)性：COP 患者病變形態(tài)多種多樣，以斑片影、肺實變影、團塊影及條索影或混合影或伴空洞影出現(xiàn)率較高，通常以兩側(cè)近胸膜周邊分布較多，下肺野最常見，實變區(qū)常見空氣支氣管征及輕度柱狀支氣管擴張；少數(shù)表現(xiàn)為粟粒狀、網(wǎng)格狀、蜂窩狀及支氣管擴張等影像學表現(xiàn)，其中網(wǎng)狀影、蜂窩狀表現(xiàn)者易發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。 ②多發(fā)性：COP 患者常出現(xiàn)兩肺多發(fā)病灶，本組均為雙肺多發(fā)病灶。 ③多游走性：COP 病灶常具有游走性特征，本組16 例存在游走性。 ④多復發(fā)性：絕大部分COP 患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后病灶吸收，但停藥或減量后部分患者復發(fā)，追加治療后病灶仍可吸收。 本組均無此特性，分析原因為病例納入少及糖皮質(zhì)激素治療規(guī)范、療程長、用量足所致。 ⑤多雙肺受累：本組均為雙肺多發(fā)病灶。⑥蜂窩肺少見：本組無蜂窩肺表現(xiàn)者。

COP 主要組織病理學表現(xiàn)：肺泡管、細支氣管及肺泡腔內(nèi)見芽生狀、息肉狀肉芽組織增生及Masson小體，少量纖維組織增生，可延續(xù)到鄰近肺泡；肺泡間隔增寬、肺泡腔見纖維素樣物形成［11］。特點為：病灶發(fā)展以小氣道為中心，不斷向遠端延伸，病灶多呈片狀分布且密度均勻，病灶間肺組織及肺泡結(jié)構(gòu)常正常；部分患者包含Ⅱ型上皮細胞化生，伴輕度間質(zhì)慢性炎性變，以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主［12］。 本組病理檢查均見肺泡腔內(nèi)纖維滲出并機化慢性炎癥改變，伴Ⅱ型肺泡上皮增生；6 例肺泡腔內(nèi)成纖維細胞、成肌纖維細胞通過肺泡孔轉(zhuǎn)移至鄰近肺泡，形成“蝴蝶狀”結(jié)構(gòu)；8 例肺泡腔內(nèi)見疏松纖維素滲出物，肺泡間隔增寬伴纖維組織增生，以淋巴細胞為主的不同程度炎性浸潤。

3.4診斷方法 COP 診斷是基于臨床特征、影像學表現(xiàn)、病理形態(tài)，并排除結(jié)核、腫瘤、結(jié)節(jié)病、繼發(fā)性機化性肺炎等才得出的綜合性診斷，故結(jié)合多種醫(yī)技檢查結(jié)果對于提高COP 診斷率十分重要［13］。COP 實驗室檢查結(jié)果常無特異性，對本病診斷意義不大，血生化、腫瘤標志物及風濕相關(guān)指標通常無明顯異常，部分患者白細胞計數(shù)、紅細胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、中性粒細胞百分比、血小板可升高；肺功能檢查多顯示輕中度限制性通氣功能障礙且彌散功能下降；動脈血氣分析示，部分患者存在輕度低氧血癥，病情嚴重時可出現(xiàn)呼吸衰竭。 支氣管肺泡灌洗液檢查不僅有助于排除感染性肺炎及肺部腫瘤等其他肺部疾病或找出病因，而且灌洗液細胞成分變化對本病有一定的提示意義，故其在COP 診斷中具有重要價值［14］。 胸部CT 或MRI 檢查對本病十分重要，能顯示肺部病灶范圍、累及情況。 因本病對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，故對于疑似患者在目前診斷依據(jù)不足的情況下可采用糖皮質(zhì)激素診斷性治療，觀察治療效果以便進一步明確診斷。

病理檢查仍是COP 確診的金標準，目前常采用經(jīng)氣管鏡肺活檢、CT 引導下肺穿刺活檢，本組20 例經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診，3 例經(jīng)CT 引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診。 文獻報道COP 病理特征為肺泡間隔淋巴細胞浸潤且伴受累部位Ⅱ型肺泡上皮細胞增生，本組病理檢查均見肺泡腔內(nèi)纖維滲出并機化慢性炎癥改變，伴Ⅱ型肺泡上皮增生，故結(jié)合臨床特征、影像學表現(xiàn)并排除繼發(fā)性機化性肺炎后確診為COP。 建議對于具有以下特征就診者需加行肺活檢：①亞急性起病，以咳嗽、咳痰、氣促等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，可伴發(fā)熱、消瘦、乏力等全身癥狀，查體正?；蚵劶皾駟粽?；②痰液和（或）支氣管肺泡灌洗液病原學檢查陰性者；③胸部CT 檢查出現(xiàn)以外周為主的雙側(cè)、多葉段游走性斑片影者；④動脈血氣分析示輕度低氧血癥，肺功能檢查示輕度限制性通氣功能障礙伴彌散功能受損者；⑤正規(guī)抗感染治療后癥狀及影像學改變不明顯者。

3.5誤診原因分析

3.5.1臨床表現(xiàn)無特異性：COP 患者病初大多有咳嗽、咳痰、氣短等呼吸系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱、乏力等全身癥狀，肺部聽診可聞及濕啰音及肺泡爆裂音，外周血白細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率多有升高，并有不同程度通氣功能障礙，與CAP 常難鑒別［15］。

3.5.2診斷思維局限：CAP 是呼吸科常見病，而COP 在呼吸科較少見，部分接診醫(yī)生臨床經(jīng)驗欠缺，對二者認識不足，診斷思維局限。 本組初診行胸部CT 檢查時均已發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)實變或結(jié)節(jié)影，但因接診醫(yī)生診斷思維局限，結(jié)合外周血白細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率等常規(guī)醫(yī)技檢查結(jié)果，便草率診斷為CAP［16］。

3.5.3過度依賴實驗室檢查結(jié)果及未動態(tài)觀察胸部影像學變化：COP 診斷需結(jié)合多項檢查結(jié)果并經(jīng)排他診斷后才能得出，且常規(guī)實驗室檢查結(jié)果無特異性，若接診醫(yī)生僅依據(jù)外周血白細胞計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白等感染標志物升高，再結(jié)合初診時胸部CT 檢查結(jié)果，常會導致誤診的發(fā)生；再者若接診醫(yī)生能在誤診初期予常規(guī)抗感染治療后及時多次動態(tài)觀察肺部病灶影像學變化，多會對初次診斷產(chǎn)生懷疑，進而行進一步檢查，多可縮短誤診時間。

3.5.4未及時行病理學檢查：本組1 例若能在初診CAP 予常規(guī)抗感染治療后復查胸部CT 發(fā)現(xiàn)肺部病灶無明顯變化，咳嗽、發(fā)熱等癥狀亦未有效緩解后考慮到診斷有誤，及時行病理學檢查取得病理學證據(jù)，即可避免誤診長達1 個月之久的尷尬。

3.6防范誤診措施 ①認真詢問病史，仔細查體：接診醫(yī)生應(yīng)認真詢問病史，仔細查體，尤其是病史較長且癥狀不典型者，以期為后續(xù)診斷提供更多有用的線索；②加強對本病的認識，仔細鑒別診斷：臨床醫(yī)生應(yīng)加強對COP 相關(guān)知識的學習，熟知其臨床特點、影像學及組織病理學特點，以及和易誤診疾病的鑒別診斷要點；③及時行診斷性治療：對擬診為CAP 患者按照相關(guān)指南給予常規(guī)抗感染治療無效或臨床癥狀體征及部分實驗室指標略好轉(zhuǎn)，但復查胸部CT 發(fā)現(xiàn)肺部病灶無吸收甚至持續(xù)進展時，應(yīng)高度懷疑COP 的可能；④及時行病理檢查：當給予診斷性抗感染治療后效果不佳或病情進展者應(yīng)盡早行氣管鏡、支氣管刷片、肺泡灌洗及經(jīng)氣管鏡肺活檢，以免延誤診斷。

3.7治療及預后 目前糖皮質(zhì)激素是治療COP 的標準方法，治療后48 h 內(nèi)臨床癥狀即可改善，7 d 后影像學表現(xiàn)即可顯著改善，一般數(shù)周內(nèi)肺部病灶基本消失［17］。 關(guān)于糖皮質(zhì)激素的最佳劑量及療程尚無定論， 多數(shù)學者認為先予甲潑尼龍500 ～1000 mg／d靜脈沖擊治療3 ～5 d，后改為潑尼松1．0 mg／（kg·d）口服，1 個月后逐減量至5 mg／d 口服維持治療，此種方案較為有效［18］。 有文獻顯示，COP 患者在糖皮質(zhì)激素治療期間的復發(fā)率為13%～58%，多數(shù)發(fā)生在激素減量期間或停藥3 個月內(nèi)［19］。