徐 芳，黃 鶯，王愛(ài)利

近年來(lái)肺真菌病呈持續(xù)增多趨勢(shì)。 既往認(rèn)為真菌感染與宿主免疫功能狀態(tài)低下緊密相關(guān)，患者常伴有免疫抑制劑使用、器官和干細(xì)胞移植、腫瘤放化療等既往史，但近年來(lái)無(wú)免疫缺陷及無(wú)感染原接觸史的肺真菌病患者越來(lái)越多，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，容易誤診為肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、腫瘤等疾病。 我科2017 年1 月—2019 年12 月收治確診的肺真菌病患者100 多例，其中誤診的20 例為無(wú)免疫缺陷的真菌感染者，現(xiàn)回顧性分析此誤診20 例的臨床資料，以提高臨床醫(yī)生對(duì)肺真菌病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1一般資料 20 例中男13 例，女7 例；＜40 歲3例，40～60 歲11 例，＞60 歲6 例。 病程2 周～3 個(gè)月。 無(wú)任何基礎(chǔ)疾病9 例，伴陳舊性結(jié)核4 例，伴糖尿病、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張各2 例，伴慢性胃炎1 例；均無(wú)免疫缺陷病史，無(wú)病原菌接觸史。

1.2癥狀體征 20 例入院主要癥狀為干咳9 例，咳痰5 例，發(fā)熱及咯血各3 例，胸痛1 例，無(wú)任何呼吸道癥狀3 例。 入院時(shí)查體示：肺部聞及濕啰音5例，哮鳴音1 例，無(wú)干濕啰音14 例。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 20 例血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10．0×109／L 5 例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但中性粒細(xì)胞＞0．75 4例，二者均在正常范圍11 例。 C 反應(yīng)蛋白（CRP）正常5 例，增高15 例。 血半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)陽(yáng)性2 例，肺泡灌洗液GM 試驗(yàn)陽(yáng)性8 例。 所有病例血液病原學(xué)檢查均陰性。

1.4影像學(xué)檢查 20 例胸部CT 表現(xiàn)為斑片狀浸潤(rùn)影5 例，實(shí)變影及單發(fā)結(jié)節(jié)各4 例，空氣新月征、多發(fā)結(jié)節(jié)、支氣管擴(kuò)張各2 例，空洞影1 例。

1.5誤診疾病 5 例斑片影及2 例實(shí)變影者誤診為細(xì)菌性肺炎，抗生素治療無(wú)效。 4 例單發(fā)結(jié)節(jié)者誤診為肺部腫瘤，2 例多發(fā)結(jié)節(jié)、2 例空氣新月征及1 例空洞影者誤診為肺結(jié)核，2 例實(shí)變影者誤診為機(jī)化性肺炎，期間診斷性使用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效。 2例胸部CT 示支氣管擴(kuò)張者誤診為支氣管擴(kuò)張并咯血。 本組誤診時(shí)間7～20 d。

1.6確診及治療 20 例中10 例通過(guò)支氣管鏡活檢確診，10 例通過(guò)CT 引導(dǎo)下肺穿刺活檢確診。 病原菌：曲霉菌10 例，其中煙曲霉菌5 例、黃曲霉菌3例、土曲霉菌2 例，隱球菌6 例，念珠菌4 例。 20 例確診后予伏立康唑治療10 例，氟康唑治療8 例，伊曲康唑治療2 例。 15 例單純藥物治療后好轉(zhuǎn)，3 例行外科胸腔鏡切除后完全治愈，2 例失訪。

2 典型病例

【例1】女，51 歲，家庭婦女。 因咳嗽伴間斷咯血3 d 就診。 患者3 d 前出現(xiàn)咳嗽，咳少許白色黏痰，間斷咯血，總咯血量約20 ml，未訴其他不適。 有糜爛性胃炎病史及右中葉支氣管擴(kuò)張史。 查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。 查血白細(xì)胞、CRP、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、總IgE、結(jié)核相關(guān)抗體均在正常范圍。 胸部CT 示右中葉少許條片影（圖1a）。 入院診斷為支氣管擴(kuò)張并咯血，給予頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療、云南白藥口服止血治療，患者仍間斷痰中帶血，每日5～6 口。 入院第8 日行支氣管鏡檢查提示右側(cè)支氣管輕度炎癥（圖1b），行右中葉內(nèi)側(cè)段肺泡灌洗術(shù)，灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)可見(jiàn)大量土曲霉菌生長(zhǎng)（圖1c）。追問(wèn)患者無(wú)特殊物質(zhì)接觸史，為防止因污染所致，4 d 后再次行支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液GM 試驗(yàn)陽(yáng)性，檢測(cè)值為7．63（正常參考值0～0．5），灌洗液仍培養(yǎng)出大量土曲霉菌。 更正診斷為曲霉菌感染，換用伏立康唑膠囊300 mg／次、每日2 次口服，咯血消失。 追蹤觀察1 月余未再咯血。 3 個(gè)月后復(fù)查支氣管鏡，GM 試驗(yàn)及灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)均陰性。

【例2】男，55 歲，廚師。 因單位體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影1 周入住我科。 有糖尿病病史，平素口服阿卡波糖、二甲雙胍血糖控制良好。 查體無(wú)任何癥狀體征。 查血白細(xì)胞、CRP、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、結(jié)核相關(guān)抗體、風(fēng)濕免疫抗體均在正常范圍。 胸部CT 示：雙肺多發(fā)高密度影，以右側(cè)明顯（圖2a）。 入院診斷考慮：細(xì)菌性肺炎？ 機(jī)化性肺炎？ 給予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。 治療1 周后復(fù)查肺部CT 無(wú)明顯好轉(zhuǎn)（圖2b），又給予甲潑尼龍20 mg／d 治療，仍無(wú)效。 遂行肺穿刺活檢，組織病理學(xué)檢查示隱球菌感染（圖2c），給予氟康唑針劑治療2 周，出院后繼續(xù)口服氟康唑膠囊。 出院后1 周復(fù)查肺部CT 示雙肺病灶明顯吸收（圖2d）。

3 討論

3.1疾病概述 肺真菌病是指真菌侵入人體后引起的肺部支氣管真菌感染［1］。 致病的真菌種類大致有4 類：酵母菌類，如念珠菌、隱球菌；霉菌類，如曲霉菌、青霉菌等；雙相真菌類，如孢子菌屬、組織胞漿菌屬等；類真菌類，如奴卡菌、放線菌等［2］。 常見(jiàn)的真菌感染以曲霉菌感染最為多見(jiàn)，其次為隱球菌感染、念珠菌感染［3?6］。 本組誤診病例中曲霉菌感染10 例，其次是隱球菌感染6 例，念珠菌感染4 例，所占比例和文獻(xiàn)報(bào)道大致相同。

3.2臨床特點(diǎn) ①免疫功能基本正常：一般認(rèn)為真菌感染好發(fā)于免疫缺陷人群，如腫瘤、器官移植、艾滋病、長(zhǎng)期使用抗生素及糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑患者［7］，但近幾年來(lái)隨著檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)真菌感染人群很大一部分是無(wú)免疫缺陷者，或是伴有一些基礎(chǔ)疾病甚至無(wú)任何基礎(chǔ)疾病者［8］。本研究20 例無(wú)一例患有腫瘤、艾滋病等免疫缺陷疾病，9 例無(wú)任何基礎(chǔ)疾病，因此臨床醫(yī)生常容易忽視，給早期診斷帶來(lái)很大困難。 ②臨床表現(xiàn)不典型：本組患者臨床癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咯痰、胸痛、咯血等，甚至3 例無(wú)任何呼吸道癥狀，雙肺聽(tīng)診無(wú)明顯干濕啰音14 例。 肺真菌病臨床癥狀無(wú)特異性與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)。 免疫功能正常者感染曲霉菌后病理主要表現(xiàn)為炎性滲出，局部液化壞死，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀，極易誤診為肺炎［9］。 ③實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性：肺真菌病為感染性疾病，但并不是所有患者炎癥指標(biāo)均升高［10］。 本組病例白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比處于正常范圍11 例，但CRP 多升高，需與細(xì)菌性肺炎鑒別，后者粒細(xì)胞數(shù)及CRP 均會(huì)同時(shí)升高。 ④影像學(xué)表現(xiàn)不典型：無(wú)免疫缺陷的肺真菌病患者CT 影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣［11?12］。 本組病例中典型的球形空洞影﹑空氣新月征﹑暈輪征少見(jiàn)［13］，多數(shù)病例表現(xiàn)為浸潤(rùn)影（5 例）、實(shí)變影（4例）和單發(fā)及多發(fā)結(jié)節(jié)影（6 例），占總病例的75%。⑤確診方法較復(fù)雜：本組10 例通過(guò)支氣管鏡活檢確診，10 例通過(guò)CT 引導(dǎo)下肺活檢確診。 以上兩種檢查均為有創(chuàng)檢查，許多患者在疾病診治早期常拒絕行此兩項(xiàng)檢查，導(dǎo)致無(wú)法取得病理學(xué)依據(jù)。

3.3誤診原因分析 近10 年中國(guó)真菌感染譜中曲霉菌占首位［14］。 有研究提出＞60%的曲霉菌感染患者伴有肺結(jié)構(gòu)異常［15］。 本組共10 例曲霉菌感染患者，其中伴陳舊性肺結(jié)核4 例、支氣管擴(kuò)張2 例。 究其原因可能與肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張患者因肺結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致對(duì)曲霉菌清除能力下降有關(guān)［16］。 肺隱球菌感染一般認(rèn)為是機(jī)會(huì)性感染，占肺真菌病的20%左右，約1／3 發(fā)生于免疫功能正常人群［17］。 本組隱球菌感染患者6 例，但5 例無(wú)任何基礎(chǔ)疾病，只有1 例患有糖尿?。ɡ?），但平素血糖控制良好。 以上6例確診后詳細(xì)追問(wèn)相關(guān)史，發(fā)現(xiàn)其中2 例工作與餐飲有關(guān)，雖未直接接觸禽類動(dòng)物，但經(jīng)常接觸雞蛋、鴨蛋、鴿子蛋及鵪鶉蛋等；2 例長(zhǎng)期工作在中央空調(diào)環(huán)境中（其中1 例在學(xué)校圖書館工作）；1 例發(fā)病前有人工流產(chǎn)史。 從本研究可知，部分無(wú)基礎(chǔ)疾病患者表面上看免疫功能正常，實(shí)際已經(jīng)存在或多或少的免疫抑制，故應(yīng)引起臨床醫(yī)師對(duì)患者宿主免疫因素評(píng)估的重視［18］。 念珠菌感染多發(fā)生于反復(fù)使用抗生素和長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者［19］，相對(duì)于曲霉菌感染可能容易引起臨床醫(yī)生的警惕。 本組念珠菌感染只有4 例，其中2 例為慢性支氣管炎患者，因?yàn)榫每炔挥磸?fù)使用抗生素治療；1 例有慢性胃炎并幽門螺桿菌感染，反復(fù)口服抗幽門螺桿菌藥物；1例伴有糖尿病。 值得注意的是，2 例慢性支氣管炎患者因咳嗽不愈先后行3 次支氣管鏡檢查，1 例慢性胃炎患者也多次行胃鏡檢查，由此推測(cè)反復(fù)介入操作可能會(huì)削弱呼吸道的防御屏障導(dǎo)致念珠菌在呼吸道上定植。

血GM 試驗(yàn)已廣泛用于侵襲性肺曲霉菌病的診斷［20］，但血GM 試驗(yàn)陽(yáng)性率較低。 本組10 例曲霉菌感染患者血GM 試驗(yàn)陽(yáng)性只有2 例，但支氣管鏡肺泡灌洗液GM 試驗(yàn)陽(yáng)性8 例。 本文例1 中，支氣管鏡下并無(wú)明顯真菌感染征象，但肺泡灌洗液中GM 檢測(cè)值高達(dá)7．63，且灌洗液培養(yǎng)出大量土曲霉菌，同期血GM 試驗(yàn)卻是陰性，因此肺泡灌洗液GM試驗(yàn)敏感性較血GM 試驗(yàn)高，可用于曲霉菌感染的早期診斷［21］。

3.4防范誤診措施 ①臨床醫(yī)師對(duì)免疫功能正常的肺真菌病患者只考慮肺炎或本身的基礎(chǔ)疾病（支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎等），且忽視對(duì)相關(guān)職業(yè)及接觸史的詢問(wèn)，因此接診醫(yī)生需加強(qiáng)理論知識(shí)的學(xué)習(xí)，接診時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史和職業(yè)接觸史；②對(duì)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影而抗菌治療效果不佳時(shí)需考慮真菌感染可能；③CT 影像學(xué)檢查顯示位于肺野中外帶的多發(fā)或單發(fā)結(jié)節(jié)樣病灶者，除了肺癌、肺結(jié)核瘤或球形肺炎外還應(yīng)考慮真菌感染；④當(dāng)治療效果不佳時(shí)建議盡早完善支氣管鏡活檢及肺穿刺活檢，以明確病理類型。