石勤業(yè) 郭劍 徐建紅

摘要：核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）是一類具有多向調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，且在多個基因的轉(zhuǎn)錄及表達過程中發(fā)揮重要作用，與炎性相關疾病、腫瘤、疼痛等相關疾病相關。核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白（IκB）主要由核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制因子（NFκBIA）基因編碼，參與調(diào)節(jié)NFκB信號通路，抑制NFκB功能，其同樣與多種炎癥性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤的易感性有關。近年來，NFκB及其抑制因子在炎癥、免疫及腫瘤等方面的影響一直廣受關注。此外，NFκB信號通路與疼痛的調(diào)節(jié)也關系密切，但具體作用機制尚需進一步研究證實。本文主要對NFκB和IκB的結(jié)構(gòu)、分布及表達情況，以及NFκB及NFκBIA基因在炎性疾病、腫瘤和慢性疼痛等多種疾病中的研究進展進行綜述，旨在提高臨床對其的認識。

關鍵詞：核轉(zhuǎn)錄因子κB;核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制因子;炎性;腫瘤

中圖分類號：R363? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.014

文章編號：1006-1959（2020）22-0045-04

Nuclear Transcription Factor κB and Its Inhibitory Factors

SHI Qin-ye，GUO Jian，XU Jian-hong

（Department of Anesthesiology，the Fourth Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine，

Yiwu 322000，Zhejiang，China）

Abstract：Nuclear factor kappa-B （NFκB） is a multifaceted transcriptional regulator that plays an important role in the transcription and expression of multiple genes and is associated with inflammatory diseases， tumors， pain and other diseases.Nuclear transcription factor inhibitor protein （IκB）， which is encoded by the Nuclear factor kappa-b inhibitor alpha （NFκBIA） gene， is involved in the regulation of the NFκB signaling pathway and the inhibition of NFκB function. It is also associated with a variety of inflammatory， autoimmune， and tumor susceptibility.The role of NFκB and its suppressor （NFκBIA） in inflammation， immunity， and tumor formation has received considerable attention in recent years.The NFκB signaling pathway is also closely related to pain regulation， but further studies are needed to confirm the specific mechanism.The structure， distribution and expression of NFκB and IκB were introduced? and the research progress of NFκB and NFκBIA genes in inflammatory diseases， tumors and chronic pain are reviewed， aiming to improve clinical understanding of them.

Key words：Nuclear factor κappa-B;Nuclear transcription factor κappa B inhibitor;Inflammation; Tumor

核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κappa-B，NFκB）由NFκB基因編碼，是一類具有多向調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族，在多個基因的轉(zhuǎn)錄及表達過程中發(fā)揮重要作用。1986年，NFκB首次被Sen R和Baltimore D從B細胞核中提取出來，因其能結(jié)合免疫球蛋白κ增強子的輕鏈基因，與細菌脂多糖（bacterial lipopolysaccharide，LPS）和放線菌酮聯(lián)合作用導致超誘導，而被命名為核轉(zhuǎn)錄因子κB。近年來，NFκB作為最受關注的真核生物轉(zhuǎn)錄因子之一，被發(fā)現(xiàn)與免疫應答、炎癥反應、細胞鈣穩(wěn)態(tài)、細胞分化和增殖、細胞凋亡、血管發(fā)生、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等多個病理生理過程相關[1，2]。核轉(zhuǎn)錄因子抑制蛋白（IκB），主要由核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制因子（nuclear factor kappa-B inhibitor alpha，NFκBIA）基因編碼，參與調(diào)節(jié)NFκB信號通路，抑制NFκB功能。研究證實，IκB同樣與多種炎癥性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤的易感性有關[1，3，4]。本文介紹NFκB和IκB的結(jié)構(gòu)、分布及表達情況，并結(jié)合相關文獻分析NFκB及NFκBIA基因與炎性疾病、腫瘤和慢性疼痛等多種疾病相關，可為臨床診斷、治療提供基因水平的輔助和治療方向。

1 NFκB和IκB的結(jié)構(gòu)與分布

人類NFκB家族成員包括5個：p50/p105、p52/p100、p65/RelA、RelB和c-Rel，分別由NFκBl、NFκB2、RELA、RELB和REL基因編碼。NFκB轉(zhuǎn)錄因子家族的分布各不相同，p65/RelA含量最高，在各種細胞中都有發(fā)現(xiàn);RelB存在于胸腺、淋巴結(jié)等淋巴組織中;而c-Rel僅分布于淋巴細胞及造血細胞中。每一個家族成員都擁有與Rel同源域相似的結(jié)構(gòu)區(qū)域，大約由300個氨基酸組成，包括DNA結(jié)合區(qū)、二聚體的結(jié)構(gòu)區(qū)和核定位信號區(qū)，其復合物可以在細胞內(nèi)形成同二聚體或異二聚體。

IκB家族含8種蛋白，包括IκBα、IκBβ、IκBε、Bcl-3、IκBζ、IκBNS、IκBγ（p105）、和IκBδ（p100），主要參與調(diào)控NFκB的活性。經(jīng)典IκBs（IκBα、IκBβ及IκBε）的N端結(jié)構(gòu)為信號反應區(qū)，區(qū)域內(nèi)含絲氨酸磷酸化和泛素化特異性作用位點，在誘導降解IκB方面具有重要作用。BCL3具有相似的修飾殘基，但沒有IκBζ和IκBNS。p105和p100的C末端區(qū)域甚至在加工前與Rel蛋白形成大型復合物（包括p50和p52）時，也都為它們連接的同源域發(fā)揮了IκB的作用。IκBα和IκBβ與含有RelA或c-Rel的NFκB特異性相互作用[5]。相反，BCL-3與NFκB1、NFκB2的同型二聚體特異性相互作用。

2 NFκB活化和失活機制

生理情況下，NFκB只有受到各種細胞外刺激，才可誘導進入細胞核，否則它將作為惰性復合物與IκB家族蛋白相互作用而保留在細胞質(zhì)中。其活化機制主要分為兩大通路：NFκB1、RelA及c-Rel，均由經(jīng)典通路激活。NFκB2和RelB，主要由非經(jīng)典通路激活。

2.1經(jīng)典通路? 即經(jīng)典的IκB激酶復合物（IκB kinase complex，IKK）激酶活化促使IκB磷酸化降解通路。IκBα作為主要的IκB蛋白，在調(diào)控NFκB激活的經(jīng)典途徑中非常重要[5]。細胞外信號經(jīng)過膜受體（腫瘤壞死因子受體超家族，T細胞受體，Toll樣受體等）傳導到細胞膜內(nèi)，信號經(jīng)一些蛋白激酶C-θ、受體相互作用蛋白激酶、轉(zhuǎn)化生長因子、活化激酶1等接頭蛋白激活后，可以激活下游的IKK激酶，誘導IκB磷酸化。磷酸化的IκB可以與泛素結(jié)合從而實現(xiàn)泛素化，經(jīng)26S蛋白酶體降解后，可以使NFκB二聚體核易位并解離，從細胞質(zhì)進入細胞核，與靶基因特異性位點結(jié)合，從而啟動炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄與表達，誘發(fā)炎癥反應[6]。這兩條途徑都依賴于IKK激酶活性和26S蛋白酶體降解。

2.2非經(jīng)典通路? 又稱B細胞受體通路，核心媒介是p52/RelB，即p100加工裂解為p52后導致RelB/p52復合體入核，由某些TNF家族成員引發(fā)，激活IKKα磷酸化NFκB2基因產(chǎn)物p100，然后蛋白水解產(chǎn)生p52，導致p52/RelB二聚體入核，此過程不依賴于IKKβ和IKKγ[7]。以上兩條途徑皆致使NFκB復合物被解離，其二聚體發(fā)生核易位，進入細胞核，與靶基因特異性位點結(jié)合并肩動轉(zhuǎn)錄

3 NFκB與疾病

3.1 NFκB與炎癥性疾病? NFκB的活化被認為是應激反應的一部分，在目前已知的各種刺激中，對IL-1/6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的NFκB激活研究最為詳細[6]。一般來說，TNF/NFκB途徑涉及配體與特異性跨膜TNF受體（TNFR）的相互作用，后者隨后招募一種稱為TNF受體相關死亡結(jié)構(gòu)域（TRADD）的蛋白質(zhì)。該蛋白與腫瘤壞死因子受體相關因子-2（TRAF2）結(jié)合，后者反過來激活受體相互作用蛋白（RIP）。RIP直接激活NFκB誘導激酶（NIK）和有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（MEKKs），從而誘導IKK的快速磷酸化，啟動NFκB活化經(jīng)典通路。從長遠來看，“無束縛”NFκB/Rel復合物轉(zhuǎn)移到細胞核中，單獨或與其他轉(zhuǎn)錄因子家族（包括AP-1、Ets或STAT）結(jié)合，在細胞核中誘導促炎基因表達，如細胞因子IL-1/6、TNF-α和LPS，進而重新刺激和維持炎癥。

近年來，NFκB在炎癥性疾病中的研究亦取得了一系列進展。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，NF-κB信號通路與缺氧的炎癥基因表達相關。Liu Z等[9]報道了先天性免疫分子表面活性蛋白D通過抑制細胞凋亡和調(diào)節(jié)NFκB介導的炎癥反應在盲腸結(jié)扎穿孔誘導的急性胰腺損傷中發(fā)揮保護作用。Ota M等[10]提出NFκB和STAT3可在類風濕關節(jié)炎患者和類風濕關節(jié)炎模型標本的軟骨細胞中共激活，TMEM147分子包括斷點簇區(qū)和酪蛋白激酶2，是NFκB復合物的支架蛋白，可增強其活性。Zhang LM等[11]的研究表明，CYLD基因通過調(diào)節(jié)NFκB的活化，可能參與關節(jié)炎中滑膜炎癥的發(fā)病機制以及類風濕關節(jié)炎類成纖維細胞樣滑膜細胞的促炎作用和增殖，且CYLD可能成為類風濕關節(jié)炎治療的潛在靶點。Miyake T等[12]也通過嵌合誘餌策略證明了哮喘炎癥和免疫介質(zhì)的反式激活受NFκB和轉(zhuǎn)錄激活因子STAT6的密切調(diào)控，抑制NFκB和STAT6激活對哮喘發(fā)作有預防作用。

3.2 NFκB與腫瘤? 作為一個轉(zhuǎn)錄因子家族，NFκB參與調(diào)控多種生物反應，在免疫反應和炎癥調(diào)節(jié)中起重要的作用，但越來越多的研究證實NFκB在腫瘤的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移中的同樣具有重要作用。一般而言，NFκB在腫瘤中具有雙重作用。一方面，NFκB的激活是免疫防御的一部分，可以殺滅腫瘤細胞。另一方面，NFκB在許多類型的腫瘤疾病中均可以發(fā)揮多種促癌作用[13]。NFκB的激活受精密調(diào)控，正常生理狀態(tài)下，NFκB只有受到適當?shù)拇碳げ艜患せ?，參與上調(diào)其靶基因的轉(zhuǎn)錄表達。隨后，調(diào)控機制使NFκB恢復到非活性狀態(tài)。因此，正常生理狀態(tài)下，NFκB的活化是一個誘導和短暫的過程。然而，在腫瘤等病理狀態(tài)下，NFκB活化調(diào)節(jié)機制功能可能會受損。在這種情況下，NFκB可以發(fā)生異常組成性激活，導致參與細胞凋亡、細胞周期調(diào)控、粘附或遷移等調(diào)控基因表達被解除，與腫瘤的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移密切相關。

在細胞凋亡調(diào)控中，NFκB可能通過內(nèi)源性途徑（即線粒體途徑）及外源性途徑（即細胞死亡受體途徑）激活，從而參與一些抑制細胞死亡的基因的轉(zhuǎn)錄與表達。研究表明，NFκB可能上調(diào)FLICE樣抑制蛋白（FLIP）等干擾細胞死亡受體凋亡途徑的蛋白表達[14]。與caspase-8相比，F(xiàn)LIP缺乏蛋白酶活性，但能與caspase-8競爭性結(jié)合死亡誘導信號復合物（DISC）。因此，F(xiàn)LIP的異常表達阻止了caspase-8向DISC的募集。FLIP的上調(diào)機制在許多腫瘤相關研究中都有報道，F(xiàn)LIP的表達可能解釋了某些類型腫瘤對死亡受體凋亡的抵抗[14]。其他TNF-α信號級聯(lián)蛋白如TRAF2和TRAF6也可能是NFκB的靶點。這些蛋白可能導致TNF激活促生存信號。NFκB還可以誘導凋亡抑制因子（IAPs）和具有凋亡抑制作用的Bcl-2家族的一些成員的表達。此外，IAPs（c-IAP1、c-IAP2和XIAP）可以通過直接抑制caspases-3、caspases-6、caspases-7和caspases-9，從而抑制外源性和內(nèi)源性途徑誘導的細胞凋亡。同時，上述機制也是Bcl-2家族抗凋亡成員對抗促凋亡成員A1/BFL1和Bcl-L的分子生物學途徑。

研究顯示，NFκB也通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1、D2、D3、E（cyclins D1、D2、D3、E）和c-myc、c-mycb等參與細胞周期相關調(diào)控基因的表達，促進異常細胞周期的進展。另一方面，在某些情況下NFκB可能具有生長抑制作用。例如，NFκB的激活可以抑制角質(zhì)形成細胞的增殖[15]。NFκB可誘導細胞粘附分子（ICAM-1，E-selectin）和參與侵襲的蛋白質(zhì)（基質(zhì)金屬蛋白酶）的表達。NFκB對包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在內(nèi)的多種血管生成因子具有促進作用，并且還可誘導環(huán)氧合酶-2的表達，在結(jié)腸癌等許多腫瘤疾病中具有重要意義。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)：NF-κB與膀胱癌的惡性程度有關，可作為判斷復發(fā)的分子標志物[16]。

4 NFκBIA與疾病

NFκBIA由NFκBIA基因編碼，可通過使NFκB核質(zhì)動力學偏向并阻斷NFκB DNA結(jié)合等不同的生理途徑抑制NFκB信號通路，影響NFκB功能，發(fā)揮各種生物學效應[1]。NFκBIA的表達受基因控制和環(huán)境因素等多方面誘導。因此，NFκBIA同樣也與多種炎癥性疾病、自身免疫疾病及腫瘤等發(fā)病相關[1，3]。Zhao Q等[17]研究發(fā)現(xiàn)，NFκBIA rs12883343基因多態(tài)性與中國人群中銀屑病關節(jié)炎的發(fā)病率相關。Lin Y等[18]發(fā)現(xiàn)，NFκBIA rs2233406和rs2233409 TT基因型攜帶者的慢性HBV感染進展風險均增高，可能與突變引起NFκBIA功能下降，導致NFκB通路的激活，從而使在慢性HBV感染患者中引起炎癥反應和肝損害增加有關。

5 NFκB信號通路與疼痛

NFκB及其抑制因子與腫瘤的發(fā)生及進展密切相關。許多促進腫瘤生長的炎癥因子，同樣在疼痛調(diào)節(jié)方面起重要作用。研究證實，NFκB信號通路的抑制可有效降低炎性細胞因子的水平，并減輕疼痛的嚴重程度[1，19，20]。動物研究證實，NFκB信號也參與神經(jīng)性病理性疼痛的調(diào)節(jié)，其信號通路的抑制可有效降低神經(jīng)性病理性疼痛的嚴重程度[21]。研究發(fā)現(xiàn)，NFκBIA rs8904基因多態(tài)性與肺癌患者嚴重癌性疼痛的發(fā)生相關。NFκBIA基因多態(tài)性可能導致其編碼的IκB蛋白功能的差異性，影響NFκB信號通路調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生免疫反應及炎癥反應的差異，從而對疼痛及阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應產(chǎn)生差異。國內(nèi)學則研究發(fā)現(xiàn)針刺四關穴能改善NF-κB信號通路，改善大腦動脈血流速度，從而改善偏頭痛癥狀[22]。

6總結(jié)

近年來，NFκB及其抑制因子在炎癥、免疫及腫瘤等方面的影響一直廣受關注。NFκB調(diào)控著許多在腫瘤增殖、侵襲和遷移、凋亡等過程中關鍵基因的表達，也被研究證實與多種炎癥性、自身免疫性、腫瘤性疾病的易感性有關。NFκB已成為治療腫瘤的一個靶點。與此同時，NFκB信號通路與疼痛的調(diào)節(jié)也關系密切，其信號通路的抑制可有效改善疼痛的嚴重程度。然而，NFκB信號通路與對疼痛影響的具體作用機制尚需進一步系統(tǒng)的研究證實。

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收稿日期：2020-08-22;修回日期：2020-09-29

編輯/成森

基金項目：1.金華市科技局項目（編號：2018-4-144）;2.義烏市科技局項目（編號：18-3-38）

作者簡介：石勤業(yè)（1989.8-），男，江西九江人，本科，住院醫(yī)師，主要從事臨床麻醉及疼痛醫(yī)學研究

通訊作者：徐建紅（1968.3-），女，浙江杭州人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉及疼痛醫(yī)學研究