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        腎透明細(xì)胞癌組織VEPH1表達(dá)降低并與不良預(yù)后相關(guān)

        2020-12-23 07:39:54胥傳海蘭建云徐林成李蕾周林森
        關(guān)鍵詞:數(shù)據(jù)庫(kù)分析

        胥傳海,蘭建云,徐林成,李蕾,周林森

        (鹽城市第一人民醫(yī)院 1.病理科;2.普外科,江蘇 鹽城 224500)

        腎透明細(xì)胞癌(kidney renal clear cell carcinoma,KIRC)是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤,約占腎癌的85%,腎細(xì)胞癌在我國(guó)發(fā)病率居泌尿系惡性腫瘤第2位[1]。最新研究顯示腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展與細(xì)胞的代謝紊亂息息相關(guān),糖和脂肪的代謝異常在KIRC中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2-3]。

        心室區(qū)表達(dá)PH域的蛋白質(zhì)同源物1(ventricular zone-expressed PH domain-containing protein homo-log 1,VEPH1)基因于2000年首次在人胚胎腦組織中發(fā)現(xiàn),在人腎臟、胰腺、脾臟和胚胎腦組織中高表達(dá)[2,4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn),VEPH1定位于蛋白羧基端的結(jié)構(gòu)域是一種常見的蛋白組件,存在于200多種信號(hào)傳導(dǎo)蛋白及細(xì)胞骨架蛋白中。VEPH1參與蛋白質(zhì)—脂質(zhì)、蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)之間的相互作用,影響胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和定位,參與信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞骨架的構(gòu)成[6]。本研究應(yīng)用癌癥基因組圖譜(The Can-cer Genome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)和人類蛋白質(zhì)圖集(The Human Protein Atlas,HPA)數(shù)據(jù)庫(kù)探討VEPH1基因與KIRC患者預(yù)后的關(guān)系及其潛在的生物學(xué)作用。

        1 材料與方法

        1.1 VEPH1基因表達(dá)差異及其與KIRC預(yù)后關(guān)系分析

        GEPIA(http:∥gepia.Cancer-pku.cn/index.Html)是由北京大學(xué)開發(fā)的交互式web服務(wù)器。在TCGA的KIRC數(shù)據(jù)中檢索VEPH1,主要分析條件如下,“Expression DIY”模塊:Boxplot中選擇“VEPH1”、“KIRC”及“Match TCGA normal and GTEx data”。選擇“Survival”模塊:Survival Plots中選擇“VEPH1”、“Overall Survival”及“KIRC”,進(jìn)行Mantel-Cox檢驗(yàn)分析,并導(dǎo)出總生存曲線圖。基于該數(shù)據(jù)庫(kù)的測(cè)序數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)分析VEPH1基因在腫瘤組織與癌旁組織中的表達(dá)差異,VEPH1在正常腎組織和KIRC組織中的表達(dá)差異,VEPH1基因與KIRC預(yù)后的相關(guān)性。R3.6.2軟件設(shè)計(jì)配對(duì)t檢驗(yàn)函數(shù),比較100例患者腫瘤和癌旁組織中VEPH1基因的表達(dá)量是否有顯著差異。

        1.2 VEPH1基因與KIRC患者預(yù)后關(guān)系的分析

        TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)下載整理530例KIRC的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù),使用R3.6.2版本軟件的“survival”包分析,單因素分析各臨床指標(biāo)與患者生存是否相關(guān)。

        1.3 VEPH1蛋白在腫瘤和癌旁組織表達(dá)分析

        從HPA數(shù)據(jù)庫(kù)下載3例正常腎臟組織和10例KIRC組織VEPH1免疫組化結(jié)果(抗體編號(hào):HPA026645),分析VEPH1蛋白的表達(dá)。

        1.4 Cbioportal數(shù)據(jù)庫(kù)分析VEPH1在KIRC組織中表達(dá)降低的原因

        利用Cbioportal(https:∥www.cbioportal.org/)網(wǎng)站,搜索VEPH1基因在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)448例KIRC患者腫瘤組織中的錯(cuò)譯率與突變率(篩選條件:Kidney Renal Clear Cell Carcinoma,TCGA,Firehose Legacy)。

        1.5 基因集富集分析(GSEA)分析VEPH1基因在KIRC中主要參與的通路

        根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)集538例KIRC患者基因表達(dá)譜數(shù)據(jù),運(yùn)用GSEA軟件分析VEPH1表達(dá)水平與京都基因和基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路基因集的相關(guān)。在GSEA中,使用h.all.v7.1.symbols.gmt c2.作為參照基因集,將P<0.05及錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rates,FDR)<0.25的基因集作為顯著富集的基因集。

        2 結(jié)果

        2.1 VEPH1在KIRC腫瘤與癌旁組織中的表達(dá)差異

        利用GEPIA平臺(tái)泛腫瘤分析發(fā)現(xiàn),VEPH1mRNA在人體正常器官組織中廣泛表達(dá),但是,在KIRC中,VEPH1在腫瘤組織與癌旁組織中表達(dá)差異最大(圖1A)。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)523例KIRC腫瘤組織與100例癌旁組織VEPH1mRNA表達(dá)的分析結(jié)果顯示,KIRC腫瘤中VEPH1mRNA表達(dá)水平顯著低于癌旁組織(t=12.64,P<0.05),見圖1B。配對(duì)比較100例KIRC患者腫瘤與癌旁組織中VEPH1mRNA表達(dá),結(jié)果顯示VEPH1mRNA在腫瘤組織中明顯降低(圖1C)。

        2.2 VEPH1在KIRC腫瘤和癌旁組織中的蛋白表達(dá)

        從HPA數(shù)據(jù)庫(kù)下載3例正常腎組織和10例KIRC腫瘤組織VEPH1免疫組化結(jié)果,VEPH1蛋白在正常腎組織中普遍呈高表達(dá)(圖2),而10例KIRC腫瘤組織中2例呈高表達(dá),6例呈中表達(dá),2例呈低表達(dá),且主要定位于核質(zhì),呈棕褐色。KIRC腫瘤中VEPH1在mRNA水平和蛋白水平的表達(dá)相對(duì)一致,且均較正常腎組織呈現(xiàn)表達(dá)下調(diào)。

        A:GEPIA平臺(tái)泛腫瘤分析;B:KIRC腫瘤組織中VEPH1 mRNA表達(dá)量顯著低于癌旁組織;C:配對(duì)比較100例KIRC患者腫瘤組織與癌旁組織VEPH1 mRNA表達(dá)圖1 生物信息學(xué)分析VEPH1基因在KIRC與癌旁組織中的表達(dá)

        圖2 VEPH1蛋白在正常腎組織(左圖)和KIRC組織(右圖)中的表達(dá)

        2.3 VEPH1低表達(dá)與KIRC患者預(yù)后相關(guān)

        GEPIA網(wǎng)站分析VEPH1mRNA表達(dá)與患者生存期長(zhǎng)短的相關(guān)性(圖3),結(jié)果顯示KIRC腫瘤中的VEPH1表達(dá)越低,患者生存期越短(P<0.05)。單因素COX回歸分析提示KIRC患者預(yù)后與年齡、淋巴結(jié)受累、VEPH1mRNA表達(dá)均顯著相關(guān)(表1)。

        表1 KIRC患者生存預(yù)后與臨床病理參數(shù)和VEPH1表達(dá)的關(guān)系

        圖3 VEPH1 mRNA表達(dá)與KIRC患者生存期的關(guān)系

        2.4 VEPH1 mRNA低表達(dá)原因分析

        登錄Cbioportal網(wǎng)站,搜索VEPH1基因在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)448例KIRC患者腫瘤組織中的錯(cuò)譯率與突變率,僅出現(xiàn)2例錯(cuò)譯與突變,擴(kuò)增的概率僅為1.1%(圖4)。VEPH1mRNA在KIRC腫瘤中表達(dá)降低的原因,推測(cè)主要是與腫瘤環(huán)境改變有關(guān),而不是與基因的錯(cuò)譯或者突變有關(guān)。

        A:448例患者僅有2例發(fā)生錯(cuò)譯與突變;B:僅有1.1%的患者發(fā)生基因擴(kuò)增圖4 TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)448例KIRC患者基因突變測(cè)序分析

        2.5 VEPH1功能富集分析

        分子標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫(kù)選擇c2.cp.kegg.v7.1.symbols.gmt[Curated]數(shù)據(jù)庫(kù),高表達(dá)VEPH1的KIRC樣本中,在多種代謝相關(guān)的通路上顯著富集,包括丙酮酸代謝,色氨酸、精氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等多種重要的氨基酸代謝,以及淀粉、蔗糖和三酰甘油代謝(圖5)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化P值判斷,與代謝通路相關(guān)顯著的所有基因集名稱具體見表2。

        圖5 GSEA數(shù)據(jù)庫(kù)分析VEPH1高表達(dá)相關(guān)基因集的富集

        表2 GSEA分析VEPH1高表達(dá)富集的相關(guān)通路統(tǒng)計(jì)

        3 討論

        本研究分析VEPH1在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的測(cè)序信息以及患者臨床信息,首次發(fā)現(xiàn)VEPH1在KIRC組織中mRNA和蛋白水平均較正常腎組織表達(dá)量顯著降低;腫瘤組織中VEPH1mRNA高表達(dá)KIRC患者生存期顯著高于低表達(dá)的患者。大樣本統(tǒng)計(jì)腫瘤中VEPH1測(cè)序結(jié)果,VEPH1mRNA在腫瘤組織中只有極少數(shù)是錯(cuò)譯和突變,另外僅存在1.1%的基因擴(kuò)增。GSEA功能富集分析表明,VEPH1在KIRC腫瘤中高表達(dá)相關(guān)基因集主要富集在多種代謝通路中。因此,推測(cè)VEPH1在腫瘤中低表達(dá),可能是與多種重要的氨基酸、糖類以及三酰甘油代謝通路活動(dòng)降低相關(guān),這些代謝活動(dòng)減弱導(dǎo)致患者預(yù)后差,生存期顯著低于高表達(dá)患者。因此,VEPH1具有作為KIRC病理診斷標(biāo)志物的潛在價(jià)值。

        GSEA分析結(jié)果顯示,VEPH1在KIRC組織中的表達(dá)量與丙酮酸代謝及色氨酸、精氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等多種重要的氨基酸代謝有關(guān),提示VEPH1與色氨酸及丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸代謝通路有關(guān),以及淀粉、蔗糖和三酰甘油代謝相關(guān)[7-8]。有研究顯示,腫瘤細(xì)胞在有氧條件下,同時(shí)存在無(wú)氧酵解,共同提供自身需要的代謝及增殖需要的能量[9]。GSEA分析顯示VEPH1高表達(dá)富集在三酰甘油通路,患者VEPH1高表達(dá)時(shí),可能是由于三酰甘油代謝較低表達(dá)患者好,因此預(yù)后比低表達(dá)患者好[10]。VEPH1在KIRC組織中的表達(dá)量與丙酮酸相關(guān),而丙酮酸濃度的改變可作為糖的有氧氧化和無(wú)氧酵解的分界點(diǎn),丙酮酸代謝下降時(shí),胞內(nèi)丙酮酸的濃度升高,為KIRC腫瘤細(xì)胞的無(wú)氧酵解提供了豐富的前體物質(zhì)[11-12]。腎癌患者血清中谷氨酸濃度較健康者升高,谷氨酰胺的濃度降低,可能是由于腎癌患者VEPH1表達(dá)普遍降低,與VEPH1相關(guān)的谷氨酸代謝降低相關(guān)[13]。VEPH1高表達(dá)腎癌患者的預(yù)后要好于低表達(dá)患者,推測(cè)是由于谷氨酸和谷氨酰胺濃度的增加促進(jìn)了谷胱甘肽的生成,提高了癌細(xì)胞的抗氧化能力,因此可能影響患者的預(yù)后[14]。越來(lái)越多的研究表明,代謝通路的異常與腎癌尤其是KIRC患者預(yù)后的關(guān)系極為密切[15]。

        綜上所述,本研究通過(guò)生物信息學(xué)方法揭示了VEPH1可能參與KIRC的發(fā)生、發(fā)展,并具有作為KIRC診斷標(biāo)志物、預(yù)后指標(biāo)及治療靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用價(jià)值。但VEPH1在KIRC中的作用及其機(jī)制還有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)及豐富。

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