趙磊，李元幸，張逸辰，王志蓮

（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院婦產科 ，山西 太原）

1 HPV 概述

HPV是一種環(huán)狀雙鏈DNA病毒，高度異質性小DNA病毒群體，屬于乳多空泡病毒科，為無包膜的二十面體立體對稱的核衣殼結構，表面有72個殼微粒，直徑為45-55nm。病毒存在3個功能區(qū)，分別是早期轉錄區(qū)（E區(qū)）、晚期轉錄區(qū)（L區(qū)）和非轉錄區(qū)（長控制區(qū)，LCR），其中最重要的是 E區(qū)，編碼 E1、E2、E4、E5、E6、E7、E8 7個早期蛋白，參與病毒的蛋白質復制、轉錄、翻譯、調控等功能，其中E6、E7是主要的致癌基因，受到E2的抑制調控，編碼病毒癌蛋白，在細胞轉化和維持轉化組織惡性表型的過程中起著至關重要的作用。

目前已知有130多型HPV存在，根據生物學特征和致癌潛力，HPV被分為高危型和低危型，高危型HPV主要有HPV16、18等，與外陰、陰道、宮頸、肛門等部位發(fā)生癌變有關；低危型HPV要有HPV6、11等，與尖銳濕疣、皮膚扁平疣等良性病變有關。在感染的良性病變中，HPV-DNA 以游離形式存在，DNA 復制保持低水平，而在惡性病變中，HPV-DNA 以單或多拷貝形式整合于宿主細胞基因中，病毒基因插入宿主細胞原癌基因中，使其過度激活、擴增，從而造成自身調節(jié)功能紊亂，導致癌癥的發(fā)生[1]。

HPV的持續(xù)感染是造成女性宮頸癌的主要原因，由于女性宮頸癌的發(fā)病率以及死亡率遠遠大于男性陰莖癌等惡性疾病[2]，因此，男性感染HPV對生殖健康的影響并未得到廣泛關注。

2 男性感染HPV 的途徑

HPV感染是常見的性傳播疾病，廣泛存在于自然界中，人體的皮膚、消化道、呼吸道等均可以攜帶，而主要是以性傳播為主。在不同年齡、地區(qū)、種族、社會經濟地位的男性中均有不同程度的感染，尤其是性活動活躍且無保護性行為的男性。HPV 通過皮膚粘膜的破損進入人體，感染具有增殖能力的皮膚和粘膜基底層細胞，在人體溫暖潮濕的條件下生存繁殖，因此外生殖器和肛周是最容易發(fā)生感染的部位。不潔性行為，頻繁更換性伴侶或者伴侶攜帶有HPV病毒，都會增加男性感染的風險。但男性感染大多為亞臨床狀態(tài)，感染后癥狀較為隱匿，因此通常又作為HPV的載體，成為女性感染繼而誘發(fā)宮頸癌的潛在因素。瑞典的“家庭型”腫瘤的研究數(shù)據表明，妻子患有宮頸癌，其丈夫肛門癌的發(fā)生率會增高。這說明了伴侶感染HPV后，其丈夫或妻子感染HPV的概率會有所增加。

3 HPV 與男性生殖健康

3.1 HPV 與男性不育

不孕不育是一個現(xiàn)實的醫(yī)療乃至社會問題，通常是指夫妻雙方進行無避孕措施的性生活一年以上仍未懷孕。男性不育常見的高危因素包括：生殖器官病變、精液異常、感染、不恰當?shù)纳罘绞降取＝陙韲鴥韧獯罅垦芯勘砻鳎篐PV感染與男性不育有著高度的相關關系。

Foresta等[3]的實驗研究表明HPV DNA可存在于精子的頭部赤道段，而赤道段是精子與卵母細胞質膜結合并隨后融合的部位，定居于此的HPV影響著精子的形態(tài)、動力、質量，使精子活力下降。精子活力的降低可以表現(xiàn)為精子速率減低及精子前向運動能力降低，導致男性弱精子癥，進而引起男性不育[4]：在精卵結合階段，由于精子缺乏活力，影響了與卵細胞結合時的頂體反應，從而阻礙了受精。因此可以推測HPV在受精過程中可能存在負面影響。Foresta的另一實驗發(fā)現(xiàn)[5]，精子經多次洗滌后仍然攜帶有HPV，表明病毒與精子緊密綁定或進入了精子細胞內，從而影響著受精。

HPV 感染還會引發(fā)自身免疫反應，產生抗精子抗體(AsAb)，進而影響精子活力和精卵結合，并刺激釋放多種細胞因子損害精子功能[6]。因此HPV感染可以降低男性生育力甚至導致男性不育。而精子作為HPV的載體，又可以將外源性HPV導入卵子中，進而對胚胎發(fā)育造成影響，引發(fā)不良妊娠結局。

3.2 HPV 與男性生殖系統(tǒng)良性疾病

多數(shù)人感染HPV后無任何癥狀，病毒在人體免疫系統(tǒng)作用下被清除，而未被清除的病毒感染主要表現(xiàn)為尖銳濕疣。

尖銳濕疣是由以肛門、生殖器部位增生性損害為主要表現(xiàn)形式的性傳播疾病，雖然是良性疾病，但是隱私部位的皮損以及疾病所引起的痛、癢、出血等不適癥狀會對患者的身心健康造成影響，給患者一定的心理負擔。尖銳濕疣不僅會增加生殖器腫瘤的風險，還具有強傳染性，嚴重危害生活質量。高云[7]等的研究證實尖銳濕疣患者 HPV的感染率較高，以低危型 HPV6、40、43、44、70、81等感染多見。尖銳濕疣作為一種良性疾病，復發(fā)率極高，國外一項調查顯示，其治療后的復發(fā)率可達15%以上，且隨訪時間越長，復發(fā)率越高[8]。王耀成等[9]的研究發(fā)現(xiàn)在混合感染或者高危型HPV感染的人群中，尖銳濕疣的復發(fā)率明顯上升，提示了HPV感染對于尖銳濕疣復發(fā)的影響。

3.3 HPV 與陰莖癌

HPV至少與五種惡性腫瘤有關，包括外陰、陰道、肛門、口咽和宮頸癌[10]。在男性中，主要以陰莖癌引人關注。

陰莖癌是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，起源于陰莖頭、冠狀溝和包皮內板黏膜以及陰莖皮膚，占陰莖腫瘤的90%以上，發(fā)病率隨著年齡增高而增高。在陰莖癌變過程中，已知兩條主要途徑，除了非HPV相關途徑(主要由包莖和慢性炎癥引起)外，高達50%的陰莖癌與HPV（高危型）相關[11]。國內外的研究顯示，HPV感染是造成陰莖癌的高危因素，在陰莖癌變中起著重要作用[11-12]。誘發(fā)陰莖癌的HPV分型以高危型16型和18型多見，與宮頸癌的常見高危型相同，陰莖癌與宮頸癌致癌機制相似：HPV進入宿主細胞后，與宿主的DNA進行整合，在此過程中，病毒的部分基因片段被破壞，引起E1、E2、E4、E5等癌蛋白失活。E2癌蛋白失活后失去了抑制轉錄的能力，使得完整進入宿主細胞內的E6與E7癌蛋白過度表達，其中，E7在腫瘤啟動階段起重要作用，而E6則與腫瘤演變以及良性腫瘤惡性變的過程中發(fā)揮作用，二者均可導致陰莖癌的發(fā)生。因此，高危型的HPV感染可誘發(fā)男性的陰莖癌等外陰癌。

4 預防措施

HPV感染主要通過性接觸傳播，適當且有保護措施的性生活可以從根本上防范感染：不過早進行性生活，正確使用避孕套，減少性伴侶數(shù)目等都會降低感染風險。對于有包皮過長、包莖的男性而言，盡早手術可以降低生殖系統(tǒng)疾病以及性傳播疾病的風險。國內研究表明[13]，已行包皮環(huán)切術的男性HPV感染率明顯低于未行手術的男性。包皮環(huán)切術可以降低男性HPV的感染率，因此成為一種特殊的“手術疫苗”，而且越早進行手術預防作用越明顯。

目前有三種不同類型的人乳頭瘤病毒疫苗，覆蓋范圍從2到9種已知可導致人類疾病的不同毒株。大多數(shù)國家目前只向女性提供疫苗，確實降低了宮頸癌風險與伴侶繼發(fā)感染HPV風險[14]。然而，最近的數(shù)據表明[15]，接種性別中立的疫苗既對個人有利，也對以人群為基礎的人群有利。男性接種疫苗不僅提供個人利益，而且通過防止病毒的傳播對女性具有“羊群效應”。美國免疫接種實踐咨詢委員會( The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP) 推薦在9-26 歲的男性群體中接種四價和九價 HPV 疫苗。男性作為HPV感染的“載體”，在女性感染來源中具有重要意義，因此有關HPV防疫的知識要在兩性中同時展開，以期降低HPV的感染，保護兩性健康。

綜上所述，HPV感染可對男性的生殖健康產生不利影響，有保護的、單性伴的、健康的性生活有利于預防HPV感染，進而保護男性生殖健康；除此之外，男性HPV疫苗的接種對于生殖健康的保護產生廣泛而深遠的影響。關注并研究HPV感染與男性生殖健康具有重要現(xiàn)實意義，更多的前瞻性、大樣本、長期隨訪的隊列研究將有助于深入闡明HPV感染與男性生殖之間的關系。