李長艷，張西強

(山東醫(yī)學高等專科學校，山東 臨沂 276000)

目前，常用的給藥方式為口服或者注射等，但此類方式藥物一般在體內(nèi)維持時間較短，濃度波動幅度較大，藥效不理想，甚至會產(chǎn)生副作用。雖然通過多次小劑量的給藥可以避免藥物濃度大幅度波動，但是容易給患者造成壓力，在臨床實踐中較難實現(xiàn)。因此，如何實現(xiàn)藥物小劑量緩慢釋放并且減少患者壓力成為研究的熱點。

藥物緩釋系統(tǒng)是隨著醫(yī)學的發(fā)展而新興的一種給藥技術(shù)，其中最關(guān)鍵的是藥物載體的選擇。多孔陽極氧化鋁(Porous anodic alumina，PAA)是典型的自組織生長的納米孔陣列材料，具有相對長程有序的納米孔結(jié)構(gòu)，并且因其良好的生物相容性，在骨修復材料中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。如果將藥物通過有效方法裝載進納米孔洞內(nèi)將有可能實現(xiàn)藥物的緩慢釋放，進而為在骨科植入藥物緩釋系統(tǒng)中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 PAA的特點

鋁的PAA膜是高純鋁片在一定溫度下經(jīng)熱處理后，在酸性溶液(如硫酸、草酸、磷酸)中經(jīng)電化學陽極氧化處理得到的自組織生長的Al2O3多孔薄膜，其納米結(jié)構(gòu)可被形容為一種密堆積排列的圓柱形晶胞，每個晶胞包含一個中心孔。該薄膜具有以下特點：(1)納米孔陣列呈六角形高度有序排列，分布均勻且取向一致，分布密度高(109～1011/cm2)，并且與基體表面垂直；(2)具有很好的可控性，其胞孔大小受不同類型的電解液影響較明顯，因此可以根據(jù)使用目的選擇不同類型的電解液，得到不同孔徑(5～420 nm)的納米孔道；(3)可以通過制備PAA時的電流密度、氧化時間、電解液濃度及溫度以及電壓等工藝參數(shù)控制PAA納米孔洞的深度；(4)PAA的制備工藝相對比較簡單，對于外界環(huán)境和儀器設(shè)備的要求也不高，是一種便捷獲取有序納米結(jié)構(gòu)的方法。

2 PAA的應(yīng)用

基于PAA的特點，使其在醫(yī)用金屬材料的表面生物學和力學改性方面得到了大家的青睞。目前，已經(jīng)有研究者利用PAA特殊的二維平面蜂窩多孔結(jié)構(gòu)，將其應(yīng)用于一維納米材料合成、電介質(zhì)、微反應(yīng)以及表面修飾等領(lǐng)域。2004年，Briggs等人將鋁沉積在鈦合金表面，然后通過陽極氧化的方法在其表面制備出納米PAA層，這種經(jīng)過改性的鈦合金表面降低了表面磨擦，并且保持了鈦合金重量輕、彈性模量近似骨的特點，而且PAA還能有效防止鈦離子溶解釋放進入人體。另外，PAA相互平行的大面積六角形排列的納米孔道，已經(jīng)被成為生物活性物質(zhì)的優(yōu)良載體，如將硅納米顆粒等填充到陽極氧化鋁納米孔洞中，使其具有特定的生物學功能，這種新型的生物材料將在種植體的表面涂層具有很好的應(yīng)用價值。此外，PAA表面納米孔結(jié)構(gòu)不僅能夠模擬骨組織中膠原纖維的尺寸和排列，而且骨組織本身無機礦物質(zhì)顆粒(<100 nm)與PAA表面納米孔尺寸相近。從仿生學的角度，PAA表面納米孔結(jié)構(gòu)可以較好的模擬自然組織中ECM的結(jié)構(gòu)從而可能更適合成骨細胞功能[1]。因此，基于PAA的以上優(yōu)勢，其在骨科植入型材料中會有很好的應(yīng)用前景。

3 骨科植入藥物緩釋系統(tǒng)分析

細菌感染是植入體中常見的并發(fā)癥，即使消毒和無菌操作過程非常嚴格，仍然會有0.5%～3%的感染率存在[2-3]。早期表現(xiàn)的植入失敗一般與外科植入術(shù)中污染或宿主受損有關(guān)，而晚期表現(xiàn)的植入失敗大多因為種植體周圍出現(xiàn)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，植入體與其周圍組織比較容易形成生物膜，細菌在生物膜內(nèi)生長可以躲避抗菌因子，進而導致局部骨破壞。傳統(tǒng)治療方法是在治療骨損傷的同時全身應(yīng)用足量高濃度的抗生素防治感染[4]，但是由于骨組織周圍供血較少，所以局部病灶部位的抗生素濃度很難達到有效水平。因此，如何使生物材料在植入時就具有抗菌功效成為目前抗菌材料發(fā)展的新思路。針對以上問題，如果在植入體表面有目的的引入具有特殊性質(zhì)的表面結(jié)構(gòu)，使其與周圍組織具有很好的相容性并且能夠有效抗菌，那么，這種生物材料將在臨床骨修復中具有重要的應(yīng)用價值。

在骨科植入型緩釋系統(tǒng)負載抗菌藥物時，一般選用萬古霉素和慶大霉素。但在臨床應(yīng)用中如果使用劑量控制不好，也可能產(chǎn)生一系列的毒副作用，比如血尿、腎中毒、耳中毒等。因此，在臨床應(yīng)用中希望該類抗生素能夠緩慢釋放。前期的研究，作者已經(jīng)利用PAA納米多孔的結(jié)構(gòu)，以鈣-硅基(CaO-SiO2)生物活性玻璃為載體，設(shè)計了鈣-硅-銅 (CaO-SiO2-CuO)三元體系的生物活性玻璃，采用適當?shù)姆椒▽⑵溲b載入PAA納米孔腔中，構(gòu)建出了同時具有促進成骨活性和長期有效抗菌能力的表面，為新型人工植入材料的表面功能化設(shè)計提供了理論和實驗依據(jù)[5]。本文作者期望運用大孔陽極氧化鋁的優(yōu)良特性，并借鑒制備CaO-SiO2-CuO/PAA的方法將抗菌藥物負載到大孔陽極氧化鋁中，將可能實現(xiàn)藥物可控緩慢釋放，從而制備出具有藥物緩釋功能的抗菌植入型骨科材料。

4 總結(jié)

本文分析了PAA表面納米多孔結(jié)構(gòu)，在先前的研究基礎(chǔ)上有望構(gòu)建出負載抗菌藥物的PAA體系，這種體系能同時具有很好的力學性能和生物相容性，又具有抗菌功效，體系中的多孔結(jié)構(gòu)有利于實現(xiàn)藥物的緩慢釋放，提高藥物療效，降低毒副作用，減輕患者多次用藥的痛苦，是一種有效的治療骨科植入材料感染的手段。