趙開(kāi)婭，唐小葵

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶）

0 引言

在系統(tǒng)性硬化癥(Systemic Sclerosis ，SSc)中，由于纖維化、微血管和免疫途徑之間的相互作用，常出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官受累表現(xiàn)。SSc雖然被認(rèn)為是一種低發(fā)病率的疾病，但由于非特異性的初始癥狀和一般臨床醫(yī)生在檢測(cè)和管理方面的經(jīng)驗(yàn)不足，導(dǎo)致診斷延誤，從而導(dǎo)致其發(fā)病率和死亡率不相符[1]。2013年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂了SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以涵蓋重要免疫學(xué)、纖維化和血管特征[2]。與之前的分類標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)具有更高的敏感性(91%)和特異性(92%)。一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)皮膚受累程度，SSc可分為三個(gè)亞組：局限性皮膚型硬皮病(limited cutaneous SSc，lcSSc)、彌漫性皮膚型硬皮病(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)，和無(wú)皮膚累及的硬皮病[3]。盡管在每個(gè)亞群中有不同的內(nèi)部器官受累風(fēng)險(xiǎn)，但間質(zhì)性肺病( interstitial lung disease，ILD)可在所有三種疾病中發(fā)生，并且仍然是發(fā)病率和死亡率的主要原因。歐洲硬皮病試驗(yàn)和研究(EUSTAR)數(shù)據(jù)庫(kù)清楚地表明了這種聯(lián)系，肺纖維化占疾病特異性死亡率的35%，約占總死亡率的20%[4]。本文就系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺病(SSc-ILD)的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、診斷和治療作一綜述。

1 SSc-ILD的流行病學(xué)及相關(guān)因素

SSc是一種罕見(jiàn)的疾病，發(fā)病率為每年每百萬(wàn)人10-50例，每百萬(wàn)人40-340例，且存在明顯地域差異[5]。國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)其的多中心、聯(lián)合、隨機(jī)對(duì)照研究。肺間質(zhì)異常在高分辨率CT(HRCT)中表現(xiàn)明顯，高達(dá)90%的SSc患者出現(xiàn)間質(zhì)異常，但只有40%的患者會(huì)出現(xiàn)有臨床意義的ILD[6]。ILD可在任何SSc患者中發(fā)生，但在彌漫性皮膚SSc患者、抗Scl-70/抗異構(gòu)酶I抗體患者和無(wú)抗著絲?？贵w患者中發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)增加。肺動(dòng)脈高壓在SSC-ILD患者中很常見(jiàn)，并與高死亡率相關(guān)，可能與潛在的SSc或ILD相關(guān)，也可能與潛在的SSc-ILD無(wú)關(guān)[7]。雖然ILD可能在病程的任何時(shí)刻發(fā)生，但在SSc早期發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)最大，因此在確診后的頭3年應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者[8,13]。一旦診斷為SSc-ILD，患者的臨床病程變化大，難以預(yù)測(cè)，對(duì)SSc-ILD患者疾病進(jìn)展的監(jiān)測(cè)非常重要，在Distler Oliver等人的研究中，回顧了定義SSc-ILD疾病進(jìn)展的方法后提出：用力肺活量(FVC)從基線水平下降≥10%，或FVC下降5-9%伴一氧化碳擴(kuò)散能力下降≥15%代表進(jìn)展。HRCT中ILD的影像學(xué)范圍的增加也代表著疾病進(jìn)展。非洲裔美國(guó)人、高齡、彌漫性皮膚硬化、IL-6、低基線FVC、低基線DLCO、 HRCT上ILD的程度等與疾病進(jìn)展相關(guān)，但對(duì)于使用何種診斷工具或監(jiān)測(cè)的頻率沒(méi)有一致意見(jiàn)[9]。

2 SSc-ILD的病理生理學(xué)（主要表現(xiàn)炎癥化和纖維化過(guò)程對(duì)肺纖維化影響）

SSC-ILD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。它被認(rèn)為與內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的異常相互作用有關(guān)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞在組織缺氧和血管高反應(yīng)性的背景下過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)[10]。SSc-ILD被認(rèn)為是纖維化、自身免疫、炎癥和血管損傷之間相互作用的結(jié)果。最初是肺泡上皮或血管系統(tǒng)的損傷，隨后是免疫系統(tǒng)的異常激活，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的募集和激活，細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度生成，最終由疤痕取代正常的肺結(jié)構(gòu)[11]。SSc-ILD的病理分型可同IIP，2013年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)重新修訂IIP分類后有以下幾個(gè)主要的病理學(xué)分型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、普通性間質(zhì)性肺炎(UIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(COP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)等，少見(jiàn)的有淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)等。SSC-ILD 中多數(shù)為NSIP或UIP[12]。SSC-ILD的預(yù)后比特發(fā)性肺纖維化好得多[96]，SSCILD中NSIP類型的患者與UIP類型的患者的死亡率相似[13]。

3 SSc-ILD的臨床表現(xiàn)

SSc-ILD典型的臨床癥狀為干咳、胸悶、活動(dòng)后氣促、呼吸困難、發(fā)紺、雙肺底聽(tīng)診聞及爆裂音、杵狀指，常合并多系統(tǒng)受累表現(xiàn)如皮膚硬化、手指腫脹、指尖潰瘍、環(huán)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張、異常甲襞毛細(xì)血管異常、雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)癥狀、腎臟危象等[2]。但在疾病的初始階段，相當(dāng)比例的SSc-ILD患者是無(wú)癥狀的。ILD的范圍小至沒(méi)有臨床意義的局限性肺部疾病，大至嚴(yán)重的肺部纖維化甚至導(dǎo)致呼吸衰竭，取決于ILD的檢測(cè)方式[10]。

4 SSc-ILD的常用檢測(cè)方式

4.1 血清學(xué)

SSc病程的不確定性和潛在嚴(yán)重疾病表現(xiàn)的發(fā)展有關(guān)。目前最常用的預(yù)測(cè)病程的預(yù)后因素是自身抗體，其中以抗著絲粒(ACA)、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶(ATA)和抗RNA聚合酶III(ARA)最為普遍，這些自身抗體可在50%以上的SSC患者中檢測(cè)到。ATA與DcSSc、ILD和指端潰瘍相關(guān)。大約三分之二的抗拓?fù)洚悩?gòu)酶-1陽(yáng)性患者最終發(fā)展為中度到重度ILD。ACA與LcSSc相關(guān)，LcSSc通常比DcSSc預(yù)后更好。但ACA不是SSc特有的，ACA的存在與較低的炎癥狀態(tài)相關(guān)，與LcSSc患者觀察到的較輕的表型一致。多達(dá)一半的DcSSc患者最終發(fā)展成嚴(yán)重的肺纖維化，lcSSc患者肺纖維化的頻率大約是dcSSc患者的一半。其他不太常見(jiàn)的抗核抗體，如抗U11/U12核糖核蛋白(RNP)抗體或抗Th/抗RNP抗體也與肺纖維化有關(guān)。有趣的是，抗著絲?？贵w(ACA)或抗RNA聚合酶III抗體(ARA)的存在似乎與嚴(yán)重的肺纖維化呈負(fù)相關(guān)[13,14]。這些抗體的存在可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別不同風(fēng)險(xiǎn)的病例，并加強(qiáng)對(duì)呼吸道癥狀的進(jìn)一步研究。

4.2 肺功能

肺功能對(duì)診斷SSc-ILD無(wú)特異性。在SSc-ILD中，肺功能在ILD的早期可能是正常的，肺功能正常不能排除SSc-ILD。隨著ILD進(jìn)展，肺功能表現(xiàn)為彌散功能下降、限制性肺功能障礙、低氧血癥，表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)降低，1秒用力呼氣量FVC/FVC比值正?；蚵杂性黾印７我谎趸紡浬⒘?DLCO)尤其重要，因?yàn)樗梢栽u(píng)估肺泡和內(nèi)皮之間的間質(zhì)間隙以及肺血管床的完整性，可能是SSC中肺損害惡化的最敏感的檢測(cè)[15]。Caron M等人收集SSc-ILD肺功能資料擬尋找評(píng)估病情進(jìn)展的最佳肺功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)FVC和DLCO均為SSC-ILD的一種測(cè)量手段，直到2010年，對(duì)FVC作為終點(diǎn)事件的研究超過(guò)了DLCO，但現(xiàn)有證據(jù)并不壓倒性地支持一種肺功能指標(biāo)作為SSC-ILD的最佳替代標(biāo)記物[16]。因此，臨床醫(yī)生在評(píng)估ILD時(shí)，需聯(lián)合患者FVC、FVC1、DLCO以及其他肺功能指標(biāo)如肺總量等綜合分析。而肺功能因其無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，其評(píng)估在SSc-ILD進(jìn)展中仍很重要。

4.3 胸部高分辨率CT（HRCT）

胸部HRCT比胸部平片或常規(guī)CT檢查敏感性更高，且具有低采樣和低放射劑量，是重要的非侵入診斷方法，被認(rèn)為是診斷間質(zhì)性肺病的金標(biāo)準(zhǔn)[17]。SSc-ILD在胸部HRCT上觀察到的最常見(jiàn)的影像類型是非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)。ILD早期在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為磨玻璃影、其次是小葉間隔增厚、或網(wǎng)狀改變，晚期表現(xiàn)為牽拉性支氣管擴(kuò)張、囊性改變和明顯的蜂窩狀改變。病變部位通常開(kāi)始于肺外周、基底部等，逐漸向中央、前部、遠(yuǎn)端發(fā)展[18]。確診SSc后，若患者出現(xiàn)咳嗽、氣促、胸悶、呼吸困難等表現(xiàn)應(yīng)盡早完善胸部HRCT；當(dāng)臨床上出現(xiàn)有意義的肺功能下降或可能歸因于SSC-ILD的新癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行HRCT。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者有相關(guān)SSc臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)及時(shí)完善血清學(xué)檢查，明確其是否為SSc。但仍有一部分SSc患者以ILD為唯一首發(fā)表現(xiàn)，SSc-ILD預(yù)后比IPF好，故需完善肺功能、胸部HRCT來(lái)明確ILD類型，并結(jié)合相關(guān)檢查除外CTD，以選擇合適的治療方案。

5 SSc-ILD的診斷

目前尚無(wú)診斷SSc-ILD的具體標(biāo)準(zhǔn)。目前多采用風(fēng)濕科、呼吸科、放射科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行SSc-ILD的診斷。首先明確SSc的診斷，根據(jù)2013年，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SSc的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[2]。確診IDL時(shí)，需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、HRCT的影像學(xué)特征以及肺功能結(jié)果來(lái)綜合確定。由于胸部HRCT閱片及肺功能報(bào)告解讀的專業(yè)性，建議首診時(shí)由多學(xué)科醫(yī)師共同參與診斷過(guò)程[19]。SSc常合并心血管并發(fā)癥，如肺動(dòng)脈高壓，肺活檢作為一種有創(chuàng)的檢查方式，增加了死亡率。肺活檢對(duì)診斷ILD獲益程度存在爭(zhēng)議，除非胸部HRCT表現(xiàn)不典型或存在難以鑒別的診斷時(shí)，一般SSc很少行肺活檢[8]。

6 SSc-ILD的治療

6.1 糖皮質(zhì)激素(GC)

GC被廣泛用于治療SSC-ILD，盡管GC治療的療效存在爭(zhēng)議，但它們?cè)诖蠖鄶?shù)臨床試驗(yàn)中仍在經(jīng)驗(yàn)性地使用，包括與免疫抑制藥物聯(lián)合使用[20]。GC對(duì)早期肺泡炎和細(xì)胞滲出階段有效，對(duì)出現(xiàn)肺纖維化患者效果欠佳，對(duì)組織學(xué)類型為NSIP及OP效果較好，對(duì)UIP效果欠佳。且這種治療方案與較高的感染率和硬皮病腎危象相關(guān)，故應(yīng)根據(jù)患者病情選擇GC的具體劑量及用藥方式。

6.2 免疫抑制劑

免疫抑制是治療SSc-ILD的基石，免疫抑制的獲益得到了觀察研究和回顧性研究結(jié)果的支持。外國(guó)兩項(xiàng)SSc-ILD的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)[21-22]證明顯了嗎替麥考酚酯(MMF)和環(huán)磷酰胺(CYC)對(duì)SSc-ILD的療效。MMF是一種肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，具有靶向抗纖維化、免疫抑制的作用。在SLS II研究[22]中，142名SSc-ILD患者被隨機(jī)分為口服MMF24個(gè)月或口服CYC12個(gè)月，然后服用安慰劑12個(gè)月，主要終點(diǎn)是24個(gè)月時(shí)預(yù)計(jì)FVC的百分比。MMF治療使FVC和呼吸困難明顯改善，兩組之間沒(méi)有差異。與CYC相比，MMF的安全性和耐受性更好。但MMF與胃腸道紊亂、骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。MMF許多觀察性研究為其治療SSC-ILD提供了令人鼓舞的結(jié)果，許多專家將其用作一線治療。CYC主要用于進(jìn)展性SSc-ILD患者，但因其毒性，CYC的劑量和療程必須根據(jù)臨床情況和反應(yīng)單獨(dú)定制。典型的方案建議CYC治療6-12個(gè)月，然后改為另一種藥物進(jìn)行維持治療，通常是MMF或AZA[23]。硫唑嘌呤(AZA) 由于缺乏有意義的研究，AZA通常不被用作治療SSC-ILD的一線藥物，除非患者不能耐受CYC或MMF。但有些專家意見(jiàn)建議，AZA可以考慮用于維持治療，特別是用于不能耐受MMF和CYC的患者[24]。

6.3 抗纖維化藥物

尼達(dá)尼布是一種酪氨酸激酶抑制劑，有抑制纖維化、抗炎和血管重塑的作用。SENSCIS試驗(yàn)證明了尼達(dá)尼布對(duì)SSc-ILD的療效[25]。除了被批準(zhǔn)用于IPF的治療外，2019年9月，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了尼達(dá)尼布作為治療SSC-ILD患者的藥物。

吡非尼酮是一種口服活性小分子，可抑制促纖維化和炎性細(xì)胞因子，確切的作用機(jī)制尚不完全清楚。因IPF和SSc-ILD有重疊的致病機(jī)制，吡非尼酮治療SSc-ILD可能有效，目前硬皮病肺研究III正在調(diào)查吡非尼酮與安慰劑在接受MMF治療的SSC-ILD患者中的效果[26]。

6.4 生物制劑

利妥昔單抗(RTX)，是一種抑制B淋巴細(xì)胞活性的單克隆抗體，發(fā)揮免疫抑制作用。RTX在抗合成酶和硬皮病中顯示出ILD的穩(wěn)定或改善。Robles-Perez等人的研究中包含了18例等待肺移植的嚴(yán)重CTD-ILD患者，經(jīng)RTX治療后隨訪2年，發(fā)現(xiàn)RTX可被認(rèn)為是等待肺移植的CTD-ILD患者的搶救治療[27]。 托珠單抗(TCZ)是一種抗IL-6受體的單克隆抗體，具有抗炎和抗纖維化作用。一項(xiàng)II期試驗(yàn)和項(xiàng)III期試驗(yàn)都顯示出對(duì)肺功能(FVC)在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善[26]。目前需要更多的研究評(píng)估RTX以及TCZ對(duì)SSc-ILD的療效及安全性。

6.5 其他治療

造血干細(xì)胞移植(HSCT)具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用，在進(jìn)行性肺纖維化的DcSSc高?；颊咧?，HSCT與長(zhǎng)期存活率的顯著改善有關(guān)。自體干細(xì)胞移植國(guó)際硬皮病建議，快速進(jìn)展性SSC患者推薦HSCT治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)需要仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況[7]。肺移植是對(duì)抗炎、抗纖維化治療效果差或終末期肺病的最后治療方式。Jablonski Renea等人[28]研究了肺移植在SSc患者中數(shù)據(jù)后提出，支持肺移植作為SSc-ILD患者最后治療的安全性，但需選擇合適的肺移植的SSc患者。但SSc常合并胃食管反流、肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病等，應(yīng)注意肺移植的排除標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)后病人的管理等。需要多中心和前瞻性的隊(duì)列來(lái)豐富肺移植領(lǐng)域知識(shí)。

SSc累及多器官、多系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)常受累。ILD是最常見(jiàn)肺部受累情況，也是SSc的主要死亡原因之一，在確診SSc時(shí)應(yīng)完善肺功能、胸部HRCT等，評(píng)估ILD是否有快速進(jìn)展的可能性。SSc是罕見(jiàn)病，SSc-ILD的診斷需要聯(lián)合風(fēng)濕病學(xué)科、呼吸科、放射科等多學(xué)科參與，以提高對(duì)其診療水平。目前治療方法主要為激素加免疫抑制劑，在安全性和療效上嗎替麥考酚酯超過(guò)環(huán)磷酰胺成為一線治療選擇?？估w維化藥物和生物制劑為治療SSc-ILD提供更多選擇。