強(qiáng)占榮，李息友，沙衛(wèi)紅

(1.桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化科，廣西 桂林；2. 廣東省人民醫(yī)院消化科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州)

0 引言

1 姜黃素抗幽門(mén)螺桿菌、抗炎作用

1994年世界衛(wèi)生組織將幽門(mén)螺桿菌定為Ⅰ類(lèi)致癌原，大量的研究表明，幽門(mén)螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)是慢性活動(dòng)性胃炎的病因，并可能參與胃癌的發(fā)生，是已知的最強(qiáng)的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因子。大約70%的胃腺癌(非賁門(mén)癌)與其相關(guān)，此外Hp與胃十二指腸潰瘍及胃粘膜組織相關(guān)淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue type， MALT)均有關(guān)[6]。因此，根除Hp在胃癌的防治中非常重要。我國(guó)作為使用抗生素藥物大國(guó)，目前抗生素的耐藥率不斷增高是面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問(wèn)題，在大部分人群中推廣根除Hp可能會(huì)使這一問(wèn)題更加突出，如何提高根除效果是一個(gè)難點(diǎn)。而隨著天然植物藥物的研發(fā)進(jìn)展，運(yùn)用天然植物藥物姜黃素根治Hp，將可能成為新的研究熱點(diǎn)。

從前的研究認(rèn)為莽草素途徑是細(xì)菌合成芳香族氨基酸、葉酸、輔酶Q的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。莽草素脫氫酶(shikimate dehydrogenase，SDH)是莽草素途徑關(guān)鍵作用酶，其作為開(kāi)發(fā)無(wú)毒或低毒抗菌藥物的作用靶點(diǎn)近來(lái)被給予極大的關(guān)注，這種酶能夠被Hp的aroE基因所編碼，而Han等[7]研究認(rèn)為姜黃素是一種非選擇性的SDH抑制劑。Ronita D等[8]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素最低抑菌濃度在5μg/mL至50μg/mL之間能夠有效抑制不同Hp菌株的生長(zhǎng)，并可能不完全依賴(lài)莽草素途徑。同時(shí)，從該項(xiàng)研究中對(duì)Hp感染小鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠非常有效地根除Hp并恢復(fù)Hp感染所致的胃粘膜炎癥損傷。然而，Santos M等[9]對(duì)感染Hp的小鼠研究則發(fā)現(xiàn)應(yīng)用姜黃素未能完全根除Hp，但能夠顯著降低已感染Hp的小鼠炎性因子和趨化因子表達(dá)，證實(shí)姜黃素對(duì)Hp感染黏膜的抗炎作用，并認(rèn)為姜黃素盡管不是殺菌劑，但可能影響幽門(mén)螺桿菌毒力基因的表達(dá)及數(shù)量。也有研究認(rèn)為許多實(shí)驗(yàn)中姜黃素抗菌效果不佳可能與使用劑量較小相關(guān)。Kundu P等[10]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠較三聯(lián)根除藥物更為有效地抑制Hp感染誘導(dǎo)的小鼠胃粘膜上皮細(xì)胞核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)的激活以及IL-1β、TNF-α、IL-8和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)的上調(diào)。

已知癌癥啟動(dòng)常起源于氧化應(yīng)激和慢性炎癥。炎癥是癌癥啟始、進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，?？赡茏柚拱┘?xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞凋亡并為其提供增殖方面的信號(hào)[11]。NF-κB等炎癥因子信號(hào)通路激活與腫瘤發(fā)生進(jìn)展具有密切的關(guān)系[12]， NF-κB在炎癥與腫瘤中常上調(diào)表達(dá)，具有非常重要的作用，也是抗癌治療的重要作用靶點(diǎn)[12]。

細(xì)菌生物膜在醫(yī)學(xué)中的重要性在于它在感染持續(xù)性中的作用，因?yàn)樯锬](méi)有被清除，生物膜中的細(xì)菌對(duì)抗生素和宿主防御的抵抗力比那些自由的活細(xì)菌可高達(dá)1000倍[13]。生物膜的不穩(wěn)定，可增加特定菌株的抗菌敏感性。通?？咕鷦┖涂股锬し肿勇?lián)合使用具有協(xié)同作用。Hp在體內(nèi)外均可形成生物膜，亦使針對(duì)其抗菌根除治療增加了難度。姜黃素在亞抑制濃度時(shí)，以劑量依賴(lài)性的方式作用于生物膜的形成，提示姜黃素可作為標(biāo)準(zhǔn)首選抗Hp根除療法的協(xié)同治療劑，尤其是在與生物膜形成相關(guān)的復(fù)發(fā)性感染的治療中更具價(jià)值[14]。

新近有研究者使用姜黃素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法行抗Hp療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素聯(lián)合三聯(lián)療法能夠明顯提高三聯(lián)療法Hp根除效率，同時(shí)較單純?nèi)?lián)藥物治療組和未干預(yù)治療組，粘膜氧化性損傷的各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善[15]。還有研究者采用姜黃素作為內(nèi)鏡藍(lán)光的光敏劑進(jìn)行光動(dòng)力抗幽門(mén)螺桿菌研究，發(fā)現(xiàn)二者具備良好抗幽門(mén)螺桿菌(不論細(xì)菌耐藥與否)協(xié)同作用，為抗幽門(mén)螺桿菌研究提供了新的方法和思路[16]。

2 姜黃素抗氧化作用

研究認(rèn)為Hp感染為胃癌發(fā)生關(guān)鍵的始發(fā)因素，它可引發(fā)胃粘膜持續(xù)的慢性炎癥免疫反應(yīng)及氧化損傷，因這種反應(yīng)產(chǎn)生的自由基可引起細(xì)胞DNA損害，DNA鏈斷裂可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定從而促進(jìn)了胃癌的發(fā)生[17]。

目前，眾多研究已證實(shí)姜黃素的抗炎、體內(nèi)外抗氧化特性[5]。姜黃素的抗氧化作用與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。姜黃素的酚性羥基賦予其電子受體的特性，因此，使自由基處于不穩(wěn)定狀態(tài)，可有效捕獲或清除氧自由基(radical oxygen species，ROS)，從而產(chǎn)生抗氧化效應(yīng)，已有多種體外模型證實(shí)了姜黃素的電子親合及ROS清除活性特征[18]。姜黃素也在修復(fù)紫外線及壓力應(yīng)激等因素誘發(fā)的DNA損傷中發(fā)揮重要作用，并減少引發(fā)早期癌變發(fā)生的ROS化合物的產(chǎn)生[19]。

大力支持國(guó)家可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略和新能源發(fā)展戰(zhàn)略，發(fā)揮塑料管道獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合可再生能源技術(shù)、廢水回收利用技術(shù)、能源回收利用技術(shù)，實(shí)現(xiàn)建筑物的采暖、制冷、熱水供應(yīng)、通風(fēng)等功能。在地板采暖系統(tǒng)、地源熱泵系統(tǒng)、太陽(yáng)能熱水系統(tǒng)、中水雨水回收利用系統(tǒng)等領(lǐng)域，大量推進(jìn)應(yīng)用。

N-亞硝基化合物(N-nitrosocompounds，NOCs)在至少40種動(dòng)物物種的多個(gè)器官中是致癌的，被確定為是一級(jí)致癌物，可誘發(fā)動(dòng)物的食道癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌等多種癌癥[20]。姜黃素則能夠保護(hù)人工合成的NOCs N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍(N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine，MNNG)導(dǎo)致的DNA損傷并促進(jìn)DNA損傷修復(fù)可能是其發(fā)揮抗癌作用的重要機(jī)制[21]，而其中抗氧化作用可能是其促進(jìn)DNA損傷修復(fù)、抗誘變的關(guān)鍵因素之一。

此外，姜黃素能夠顯著抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的產(chǎn)生，后者在細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激中發(fā)揮重要作用，是重要的腫瘤啟始因素。此外姜黃素可通過(guò)調(diào)控 Nrf2-ARE、NF-κB、NADPH/ROS、Notch、AMPK/eNOS和MAPK 等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活相關(guān)信號(hào)分子，調(diào)控相應(yīng)功能基因的表達(dá)水平，增加或降低多種蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗氧化酶，削減氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗氧化作用[22]。

3 姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的影響

表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤的發(fā)生、診斷和治療等方面具有重要意義，因此近年來(lái)受到極大重視。表觀遺傳修飾包括DNA的甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑及非編碼RNA調(diào)控等4種形式。

姜黃素導(dǎo)致的部分基因低甲基化機(jī)制尚不完全清楚，姜黃素可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶I(DNMT1)，從而導(dǎo)致多種基因的低甲基化。組蛋白修飾是最主要的表觀遺傳學(xué)改變，其與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)及癌癥發(fā)生具有密切關(guān)系[23]。研究認(rèn)為，姜黃素同時(shí)也是組蛋白乙酰化酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，從而可能調(diào)控腫瘤的發(fā)生及癌細(xì)胞內(nèi)失調(diào)的多種細(xì)胞功能。

在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，非編碼RNA常呈現(xiàn)表達(dá)異常，如胃癌、結(jié)直腸癌等細(xì)胞或組織中，miR-21的表達(dá)均顯著升高。miR-21可作用多種靶位點(diǎn)調(diào)控胃癌的發(fā)生和發(fā)展，幽門(mén)螺桿菌感染及N-亞硝基化合物均可通過(guò)誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞miR-21表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生[24]。新近有研究發(fā)現(xiàn)miR-21及其靶基因參與了MNNG誘導(dǎo)胃癌形成的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[25,26]，并認(rèn)為姜黃素抗癌作用中抑制miR-21表達(dá)進(jìn)而調(diào)控下游眾多基因表達(dá)變化，可能發(fā)揮“單擊多靶”效應(yīng)，從而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。miR-21/PTEN/PI3K/Akt通路在腫瘤生長(zhǎng)、遷移和侵襲中起關(guān)鍵作用[27]。Qiang Z等[28]報(bào)道姜黃素能在一定作用濃度范圍內(nèi)能有效抑制胃癌MGC-803細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，初步證實(shí)了姜黃素可通過(guò)調(diào)控miR-21/PTEN/PI3K/Akt通路發(fā)揮抗胃癌效應(yīng)。姜黃素抗MNNG誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞惡變過(guò)程中，是否有調(diào)控miR-21/PTEN/PI3K/Akt等通路機(jī)制參與則有待進(jìn)一步研究闡明。

4 抑制癌癥干細(xì)胞增殖

4.1 癌癥干細(xì)胞相關(guān)基因

癌癥干細(xì)胞(Cancer stem cells，cscs)是一組可以啟動(dòng)癌癥并具有自我更新能力的細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞理論的引入為腫瘤的治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。根據(jù)腫瘤干細(xì)胞理論，選擇性抗腫瘤干細(xì)胞可能克服腫瘤耐藥并防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。與控制干細(xì)胞更新有關(guān)的基因被稱(chēng)為新型分子標(biāo)志，它們不受控制的表達(dá)在腫瘤再生中很重要。這些基因中最重要的包括OCT4、 NANOG、SOX2和KLF4[29]。近期也有研究認(rèn)為NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)路通也可直接影響與癌癥進(jìn)展相關(guān)的癌癥干細(xì)胞干性特征的維持[30]。

4.2 姜黃素調(diào)控癌癥干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)及抑制癌癥干細(xì)胞增殖

姜黃素作為一種腫瘤抑制劑，已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞及臨床實(shí)體瘤的研究中展示了其抗腫瘤活性[31]。Ramasamy TS等[32]研究認(rèn)為，姜黃素能靶向結(jié)腸癌癌癥干細(xì)胞，且其抗腫瘤作用可被多種抗癌劑所增強(qiáng)，姜黃素可調(diào)控與癌癥干細(xì)胞密切相關(guān)的調(diào)節(jié)信號(hào)，如調(diào)控WNT/beta-catenin、sonic hedgehog (SHH)、NOTCH、PI3K/PTEN/Akt/mTORC相關(guān)基因通路以及miRs的表達(dá)，并可能影響結(jié)腸癌癌癥干細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及抑制癌細(xì)胞增殖。姜黃素同時(shí)作用于結(jié)腸癌細(xì)胞及結(jié)腸癌癌癥干細(xì)胞時(shí)，可相對(duì)更多地誘導(dǎo)結(jié)腸癌癌癥干細(xì)胞凋亡，該研究認(rèn)為姜黃素可能在細(xì)胞膜上與CD44+分子相互作用，阻止谷氨酰胺進(jìn)入細(xì)胞可能是其中一個(gè)重要原因[33]。

Mirzaei等[29]研 究 發(fā) 現(xiàn)OCT4A、OCT4B、NANOG及Nucleostemin在姜黃素濃度低于20μg/mL時(shí)表達(dá)是下降的，姜黃素下調(diào)Nanog及Nucleostemin基因的作用，與姜黃素作用的時(shí)間及濃度成正比。結(jié)果提示，姜黃素可通過(guò)降低csc增殖相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞分裂和腫瘤的再生長(zhǎng)。

5 姜黃素調(diào)控相關(guān)信號(hào)系統(tǒng)并抑制腫瘤發(fā)生及進(jìn)展

姜黃素富含酚基的分子結(jié)構(gòu)及生物物理學(xué)特性使得其可在不同的階段與許多不同的蛋白質(zhì)相互作用，從而發(fā)揮多種抗腫瘤作用[34]。姜黃素通過(guò)調(diào)節(jié)酶的表達(dá)、激活或失活生長(zhǎng)途徑信號(hào)以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制可在各種癌癥治療中發(fā)揮其潛在作用。其在癌細(xì)胞模型上產(chǎn)生的效應(yīng)無(wú)法在非腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，因此也就可以解釋其對(duì)人類(lèi)應(yīng)用所呈現(xiàn)的低毒性特點(diǎn)[35]。

姜黃素是明確的NF-κB抑制劑，可預(yù)防抑制性κB-a磷酸化和降解并因此阻止NF-κB的激活從而下調(diào)iNOS基因的轉(zhuǎn)錄[36]。受NF-κB調(diào)控的基因包括cyclin-D1、Bcl-2、MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶-9)，以及如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α)等多種細(xì)胞因子，姜黃素對(duì)NF-κB表達(dá)的控制進(jìn)而可抑制使炎癥持久化并有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的眾多炎癥因子的表達(dá)[37]。

姜黃素能夠阻止NF-κB激活并抑制IκB激酶的激活。COX-2表達(dá)被認(rèn)為是通過(guò)NF-κB細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路介導(dǎo)的，過(guò)表達(dá)COX-2可導(dǎo)致惡性細(xì)胞增殖及侵襲。姜黃素是通過(guò)抑制κB-a的降解從而阻止NF-κB功能活性亞單位的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位并阻止異常的NF-κB激活，因此而抑制COX-2的表達(dá)[38]。姜黃素亦能通過(guò)抑制MMP-9表達(dá)而削減腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[39]，已知MMP-9在腫瘤新生血管生成及增加腫瘤進(jìn)展中具有重要作用。

此外，姜黃素還能夠抑制細(xì)胞生存并抑制多種細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)，除COX-2、Bcl-2、MMP-9外，還包括cyclin D1、IL-6等，同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)Caspase激活及核糖多聚酶裂解而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[40]。

異常的致癌轉(zhuǎn)錄因子STAT3信號(hào)是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的重要程序，因此對(duì)STAT3通路激活能發(fā)揮抑制的藥物常具有抗腫瘤效用。在胃癌相關(guān)的研究中，姜黃素作用也能夠通過(guò)下調(diào)STAT3等基因表達(dá)，而抑制胃癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡[41]。

PI3K/AKT/mTOR通路是經(jīng)典的抗凋亡、促進(jìn)生存的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可調(diào)節(jié)諸如：細(xì)胞增殖、生存、遷移等生理和病理過(guò)程。AkT通路在胃癌組織中呈激活狀態(tài)，并與胃癌細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)存在密切關(guān)系，該通路抑制則可明顯促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[42]。姜黃素被認(rèn)為是明確的mTOR抑制劑[43]，有研究已證實(shí)姜黃素可明顯抑制胃癌細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR通路，抑制胃癌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡發(fā)生[44]。體外多種細(xì)胞模型中證實(shí)，激活的mTOR可通過(guò)調(diào)節(jié)mTORC1復(fù)合體來(lái)減低癌細(xì)胞自噬的發(fā)生，姜黃素則可通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR通路使mTOR失活，從而增加癌細(xì)胞的自噬[45]。惡性腫瘤細(xì)胞在氧供充分的情況下，也能進(jìn)行有氧糖酵解，消耗大量葡萄糖，產(chǎn)生大量的乳酸，被稱(chēng)為Warburg效應(yīng)，該效應(yīng)能為癌細(xì)胞提供生長(zhǎng)增殖優(yōu)勢(shì)。姜黃素通過(guò)直接下調(diào)丙酮酸激酶M2以及mTOR，并能夠降低細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)Warburg效應(yīng)的HIF-1α因子水平，減少細(xì)胞葡萄糖攝入，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生[46]。

姜黃素還可與 p53，Notch-1，激活子蛋白-1(AP-1)，β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、Ras、p21活化激酶1(PAK1)等相互作用，從而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[47]。有報(bào)道表明，姜黃素還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB/ VEGF信號(hào)抑制腫瘤血管生成過(guò)程[48]。

6 姜黃素增強(qiáng)腫瘤化療敏感性、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥以及減輕化療藥物毒副作用

6.1 增強(qiáng)腫瘤化療敏感性及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物抵抗是抗腫瘤化學(xué)藥物治療中的一大難題。研究認(rèn)為，PI3K/Akt通路、NF-κB的激活均與癌細(xì)胞耐藥相關(guān)[49]。Roy S等[50]研究顯示在5-Fu和奧沙利鉑耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞中二氟化姜黃素(Difluorinated-curcumin，CDF)能通過(guò)降低miR-21表達(dá)并上調(diào)磷酸酶和張力素同源物(PTEN)，從而降低PI3K/Akt信號(hào)通路的活性狀態(tài)，增加癌細(xì)胞化療藥物敏感性。姜黃素亦可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路增加胃癌細(xì)胞對(duì)5-FU的化療敏感性[51]。姜黃素聯(lián)合5-FU或奧沙利鉑對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)可發(fā)揮明顯的協(xié)同抑制作用[52]。

Yu L等[53]也發(fā)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞毒作用濃度的姜黃素可以逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)春新堿抵抗的變異株SGC-7901/VCR胃癌細(xì)胞的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)。機(jī)制為姜黃素通過(guò)降低NF-κB的激活，從而減少了NF-κB誘導(dǎo)的抗凋亡基因產(chǎn)物Bcl-2與Bcl-xL的表達(dá)。此外Tang X等研究認(rèn)為姜黃素可抑制SGC-7901/VCR細(xì)胞中耐藥相關(guān)的糖蛋白P-glycoprotein(P-gp)的過(guò)度表達(dá)，增強(qiáng)Caspase-3活性從而逆轉(zhuǎn)MDR，增強(qiáng)了化療藥物的敏感性[54]。新近He W等[55]研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)下調(diào)P-gp及熱休克蛋白27(HSP-27)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而逆轉(zhuǎn)對(duì)5-FU耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-8/5-FU的多藥耐藥，進(jìn)一步支持姜黃素可逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥這一特性并初步闡釋了其發(fā)揮作用可能的機(jī)制。

6.2 減輕化療藥物毒副作用

骨髓抑制是化療最常見(jiàn)的副反應(yīng)，在應(yīng)用卡鉑進(jìn)行化療觀察的小鼠中同時(shí)給予姜黃素能夠明顯減低骨髓細(xì)胞DNA損傷及骨髓抑制的程度同時(shí)縮短骨髓抑制的時(shí)長(zhǎng)[56]。另一項(xiàng)對(duì)大鼠的動(dòng)物研究中姜黃素則可明顯減輕阿霉素引發(fā)的大鼠心肌損傷，并認(rèn)為與姜黃素能夠降低脂質(zhì)體過(guò)氧化及減少氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志分子谷胱甘肽的耗竭有關(guān)，伴隨肌鈣蛋白及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)及LDH心臟亞型水平的下降，姜黃素同時(shí)降低了心肌細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡信號(hào)以及促炎因子的表達(dá)[57]。陽(yáng)衛(wèi)立等[58]對(duì)晚期胃癌也進(jìn)行了姜黃素聯(lián)合FOLFOX化療方案的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用化療藥物比較，聯(lián)合應(yīng)用姜黃素能夠明顯減輕化療副反應(yīng)，并提高患者的耐受性。

目前，國(guó)內(nèi)外已有較多臨床研究中采用姜黃素及其衍生物進(jìn)行抗多種腫瘤的臨床觀察，且在部分研究中已取得了較好的臨床療效[59]，因此有理由認(rèn)為，姜黃素及其衍生物具有抗腫瘤臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用的廣闊前景。

7 小 結(jié)

大量研究表明，姜黃素具有良好的安全性、有效性以及良好的成本效益比和幾乎無(wú)劑量限制毒性，并具有多靶向性，能夠調(diào)節(jié)包括細(xì)胞增殖，癌癥相關(guān)的炎癥，調(diào)控癌細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期、癌血管生成和轉(zhuǎn)移等多種腫瘤生物學(xué)過(guò)程。此外，姜黃素還具有抗Hp、抗炎、抗氧化作用，以及通過(guò)靶向多種致癌轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或激活以及調(diào)控相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳學(xué)修飾作用和增強(qiáng)化療敏感性等廣泛機(jī)制而發(fā)揮其重要的抗胃癌作用。不過(guò)，目前姜黃素低生物可利用度問(wèn)題仍是其臨床應(yīng)用的最大障礙，隨著采用新的給藥系統(tǒng)、開(kāi)發(fā)衍生物及佐劑等方法以增大姜黃素的有效生物利用度，其在胃癌等多種腫瘤防治中可能將得到廣泛的臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用，因此值得進(jìn)一步深入探索研究。