張孟君，王學紅

(1.青海大學，青海 西寧；2.青海大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

自1982年澳大利亞科學家巴里·馬歇爾第一次從胃黏膜活檢組織中將幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori，HP)分離培養(yǎng)出來之后，有關與HP的研究便越來越普遍，隨著近年來研究的不斷深入，消化系統(tǒng)疾病的診斷也逐漸趨向更加成熟的發(fā)展。目前已知HP感染是人類最常見的慢性感染之一，盡管醫(yī)療技術不斷改善，但近年來流行病學調(diào)查顯示世界各個國家以及中國的HP感染率仍居高不下，年齡從0歲-80歲均有波及，可見HP傳染力度之大，范圍之廣。2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》[1]之后HP被明確定義為一種傳染性致病菌，其所致的慢性胃炎(Chronic gastritis，CG)被首次定義為HP胃炎，為HP在消化系統(tǒng)相關疾病的診療中提供了更為有利可靠的臨床價值。目前已知該菌不僅可導致CG的發(fā)生，進一步還可在其基礎上出現(xiàn)消化性潰瘍(Peptic ulcer，PU)、胃癌以及胃黏膜相關淋巴樣組織(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等嚴重疾病，世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構已將HP列為第一類致癌原。此外，國內(nèi)外多項研究表明HP感染還可能與消化不良、心理社會因素、缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等有關。此次綜述旨在分析近年來HP的發(fā)展情況及其所致消化系統(tǒng)相關疾病的相關研究進展。

1 HP的發(fā)病率

1.1 HP在不同生活領域的發(fā)病情況

自HP被發(fā)現(xiàn)至今，隨著醫(yī)學不斷發(fā)展，醫(yī)療條件不斷改善，不同地區(qū)的HP感染率雖呈現(xiàn)逐步下降的趨勢[2]，但是全球HP感染率仍高達44.3%，世界各地多項研究表明，發(fā)達國家HP感染率明顯處于下降趨勢，而在發(fā)展中國家，其感染率的下降趨勢卻并不明顯。HP的感染率從發(fā)達國家的34.7%到發(fā)展中國家的50.8%不等[3]，其中歐美等發(fā)達國家HP感染率相對較低，約20%～40%，而非洲、拉丁美洲以及亞洲地區(qū)國家的HP感染率則相對較高，分別為79.1%、63.4%、54.7%，有些國家的HP感染率甚至高達90%以上[4]。我國屬于亞洲地區(qū)的發(fā)展中國家，為HP感染高發(fā)國家，自然人群HP感染率約為55%[5]，在我國不同地區(qū)，HP的感染率也存在明顯差異，山東、青海省以及遼寧等地區(qū)的HP感染率相對較高，分別為 60.65%、68.40%、68.61%[6-8]，明顯高于我國西南(34.4%)、重慶(24.58%)等地區(qū)[9,10]。研究還發(fā)現(xiàn)在我國農(nóng)村地區(qū)平均HP感染率高于城市人口，經(jīng)濟收入較低者高于經(jīng)濟收入較高者，值得一提的是10年前調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)西藏地區(qū)的HP感染率在全國居于首位，約為84.62%[11]，而最新研究顯示西藏地區(qū)HP感染率下降至51.6%[12]，較前呈明顯下降的趨勢，可見HP感染發(fā)病率可能與人們的生活環(huán)境、地方水質(zhì)、飲食衛(wèi)生習慣、公眾認知度、健康宣教、地方的經(jīng)濟發(fā)展等有關。

1.2 HP在不同年齡段的發(fā)病情況

經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡是HP感染的極為重要的影響因素之一，由于感染后發(fā)生胃黏膜萎縮、腸化生的年齡尚不清楚，根除后再感染率也可能較高[13]，因此目前篩查HP感染引起胃部病變的高發(fā)年齡段及高危人群有待確定。有研究顯示HP主要在兒童時期獲得[14]。國外一項Meta分析顯示近70%的人口患有CG，大多數(shù)人在兒童時期就感染了HP，其中，近10%的感染者會出現(xiàn)PU，1%-3%的HP感染者會出現(xiàn)胃癌，如果上述評估真實，那么世界上幾乎有將近5.25億人患有PU，而有近1億左右人口罹患胃癌等嚴重疾病[15]。如果長期的慢性感染被認為是導致更嚴重后果(如胃癌等)的關鍵因素，那么更深入地了解各年齡段的HP感染率和感染動態(tài)就顯得非常重要，故分析在不同年齡段的HP感染情況有助于我們更好地了解HP的流行病學特點。

1.2.1 HP在兒童以及青少年時期的發(fā)病特點

近年來，兒童和青少年感染HP的比例呈逐年下降的趨勢，但兒童和青少年中HP感染仍十分普遍。最新研究顯示全球有1/3的兒童及青少年有HP感染，總體感染率達到33%，由于各研究涉及的地區(qū)種族、目標人群、年齡段、樣本量、樣本收集時間段和檢測方法不同，因此，不同國家HP感染率范圍波動較大。國外報道 6歲以下兒童HP率約為20%，6歲到11歲兒童感染率為37%，而12歲到18歲感染率高達44%[15]，發(fā)展中國家兒童的感染率比發(fā)達國家相對較高，我國自然人群兒童及青少年的HP總感染率為29%，＜1歲、～5歲、～10歲、～15歲、～18歲感染率分別為17%、8%、19%、26%、45%，兒童及青少年隨年齡增長，其HP感染率呈現(xiàn)上升趨勢。HP感染呈顯著的地域分布性特征，胃癌高發(fā)區(qū)HP感染率是胃癌低發(fā)區(qū)的2.8倍，農(nóng)村兒童及青少年HP感染風險是城市的1.25倍，有消化道癥狀的農(nóng)村兒童及青少年HP感染風險比無消化道癥狀者高2.2倍[16]。此外多項研究表明，兒童及青少年的HP感染率考慮與飲用水來源、公眾衛(wèi)生狀況、生活習慣及經(jīng)濟水平、家庭的社會經(jīng)濟狀況、教育水平等有關[17]。大多數(shù)HP感染的兒童和青少年通常無明顯臨床表現(xiàn)，但HP感染可引起胃黏膜炎癥也是毋庸置疑的事實，因此兒童和青少年也會出現(xiàn)消化不良以及CG、PU、胃癌等消化系統(tǒng)疾病；此外HP可引起胃黏膜慢性炎癥，影響消化道吸收營養(yǎng)成分，尤其微量元素的吸收，缺乏微量元素必將引起兒童及青少年營養(yǎng)不良，甚至引起缺鐵性貧血等疾病[18]。

1.2.2 HP在我國成年人中的發(fā)病特點

研究顯示，HP感染與年齡的關系尚不明確。孟凡娜等[10]在HP相關研究發(fā)現(xiàn)，在27662例受檢者中，＜30歲，30-45歲，46-60歲 和＞60歲，HP感 染 率 依 次 為14.31%，23.7%，28.29%和31.36%，可見隨著年齡增長HP感染率呈現(xiàn)增高趨勢，＞60歲年齡組感染率最高，這與楊曉霞、孫文峰等[19]的研究結果一致，考慮導致此類結果可能是老年人的飲食衛(wèi)生和免疫力水平下降等有關。而蘇成銘等[20]在4950例受試者研究中發(fā)現(xiàn)，HP平均感染率為34.11%，39歲以下發(fā)病率約較低為32%左右；40歲-49歲及50歲-59歲分別出現(xiàn)高峰為38.46%、36.87%。60歲以上各年齡組發(fā)病率在26%～29%左右。該研究得出結論59歲以下中青年組發(fā)病率要高于60歲以上老年組。這和于曉輝、崔俊芳、吳學虹[21-23]等所做的HP感染與年齡相關的研究結果相一致，即HP感染在40-60歲屬于高峰期，61歲以后逐漸降低，考慮原因：中青年組人群處于社會活動活躍期，在外就餐聚餐機多于老年人，增加了感染風險；且老年群體防治意識強，治療積極性高于中青年群體。上述兩種不同結果的出現(xiàn)可能和研究中涉及的方案、診斷方法的差異、和研究對象的職業(yè)、生活領域及生活習慣等有關系。除此之外，HP感染的發(fā)生還可能與性別、職業(yè)、吸煙飲酒史、飲食習慣、熬夜、體重變化、血壓、血脂、血糖、消化系統(tǒng)疾病史(如消化性潰瘍等)有關[24]，具體尚待研究。

2 HP與消化系統(tǒng)相關疾病

HP是引起慢性和進行性胃黏膜損傷的主要人類病原體，它們適應并生存于嚴酷的胃酸性環(huán)境中，它們可以在人胃黏膜上定植，導致黏膜萎縮、損傷?？傮w上，約70% 的HP感染者既無消化不良癥狀，也無嚴重病變，但實際上，HP感染不論有無癥狀或有無并發(fā)癥，幾乎均有胃黏膜病理變化，因此HP感染后可誘發(fā)慢性活動性胃炎。HP 胃炎是HP 感染的基礎病變，在此基礎上，部分患者可發(fā)生消化不良以及PU，甚至胃癌等嚴重疾患[13]?！禡aastricht Ⅴ/Florence共識》[25]及《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》[1]都強調(diào)了 HP胃炎是一種感染性疾病，2017年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單顯示HP屬于Ⅰ類致癌物，可誘發(fā)胃癌和MALT淋巴瘤等的發(fā)生。因此共識建議HP感染無論有無相關癥狀都需要治療。但由于在我國人口數(shù)量龐大，HP感染率高，主動篩查所有HP陽性者并進行治療并不現(xiàn)實，因此為了主動對獲益較大的個體進行HP檢測和治療，需要我們進一步研究HP相關的發(fā)病特點來更好地為HP所致的消化系統(tǒng)疾病做好精準預防及治療。

2.1 HP與CG

世界范圍內(nèi)，HP最常見的表現(xiàn)形式就是CG，其主要癥狀表現(xiàn)為上腹部疼痛、不適和(或)消化系統(tǒng)癥狀，根據(jù)胃黏膜病變的程度及累及部位，其癥狀也不盡相同，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。高達95%的感染患者易發(fā)生胃竇型胃炎，少部分可累及胃體或兩者兼而有之[26]。在我國，CG有90%以上病因為HP感染[27][28]，宋培培[29]等調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在16-68歲CG患者中慢性淺表性胃炎、慢性糜爛性胃炎患者的HP感染率分別為：70%、93.8%，楊志平[30]等在中老年人群中研究發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎、慢性淺表性胃炎患者HP感染率分別為為60.08%，41.38%。相比于青少年和成年人，兒童的CG略有不同，兒童中有60%以上的CG患兒HP感染陽性，HP常見致病部位仍以胃竇最為常見，但兒童HP感染造成的病理改變以結節(jié)性胃炎最常見，這是兒童胃炎中特有的類型，且這種胃炎與HP感染呈正相關[31]。進一步研究HP在自然免疫中的機制，不僅有助于更好地了解HP的病理，而且有助于找到控制HP胃炎和預防胃癌的抗菌治療的替代方案。

2.2 HP與PU

PU是臨床中常見的一種多發(fā)生于胃部及十二指腸的潰瘍性疾病，病變可侵及黏膜肌層。目前研究發(fā)現(xiàn)HP與PU的發(fā)生關系十分密切，黃淼[32]等在成年人消化系潰瘍研究中發(fā)現(xiàn)胃潰瘍(Gastric ulcer，GU)、十二指腸潰瘍(Duodenal ulcer，DU)、復合性潰瘍(Compound ulcer，CU)的HP感染率分別達81.08%、85.71%、90.91%，可見GU及DU患者的HP感染率高達80%以上，而數(shù)據(jù)顯示復合性潰瘍和HP的關系更為密切，符合王斌[33]等在PU患者中的研究結論。此外，顏紅兒[34]研究發(fā)現(xiàn)，無論是DU、GU、CU，其高發(fā)年齡段均在40歲-60歲之間，符合石娜[35]等的大部分研究結論。在嬰幼兒中，GU和DU的發(fā)病率相近，且常有明確的原發(fā)疾病，而年長的兒童中以DU多見，多有明顯的家族感染史，目前研究表明，患有PU的兒童其HP感染率明顯高于正常人群，兒童發(fā)生的所有PU幾乎都有HP感染[31]。由此可見在中老年人群中，PU的發(fā)病考慮可能是中老年人群生活壓力較大，睡眠不佳，且有長期吸煙、飲酒等不良生活習慣，從而導致HP感染后自身胃黏膜調(diào)節(jié)功能減弱，進而導致胃酸侵襲胃黏膜所致，而兒童時期PU的發(fā)生則更有可能與家族性傳染等有關。

2.3 HP與胃癌

胃癌可發(fā)生于胃的任何部位，半數(shù)以上發(fā)生于胃竇部。胃癌的發(fā)生多見于50歲以上的中老年患者，但是近年胃癌有年輕化趨勢[36]，青年胃癌病理分型較差，分期較晚，獲得根治性手術比例較低[37]，死亡率極高。導致胃癌的確切原因尚不清楚，目前已經(jīng)確定了幾個胃癌發(fā)展的危險因素，即高鹽攝入、飲酒和吸煙等。HP已被確定為胃癌的一個強力危險因素，大量研究數(shù)據(jù)證實HP感染人群中胃癌發(fā)生頻率相對較高，感染HP的人群中，胃癌發(fā)生的頻率為17.4% ，而在胃癌患者中的HP感染率高達61.14%[38]。兒童時期胃癌的發(fā)生極為罕見，但不容忽視的是HP感染在兒童時期發(fā)生容易形成慢性炎癥，長期發(fā)展亦是胃癌發(fā)生的高危因素，早期針對HP感染的兒童行根除治療也許有助于降低其在成年后GC的發(fā)生率[31]。

2.4 HP與功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)

消化不良是功能性胃腸疾病之一[39]，是臨床常見疾病， 也是難治疾病。據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)D在世界范圍內(nèi)的患病率近30%[40]。FD的主要癥狀不僅有餐后飽脹，還有上腹痛、上腹痛灼燒和早期飽腹感。FD的致病因素包括十二指腸炎癥、胃生理障礙、飲食、心理困擾，以及以HP為代表的感染性病因等。HP相關性消化不良是否屬于FD，長期以來一直存在爭議，《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》[1]認為HP感染與FD關系是密切的，并建議將根除HP作為FD的一線治療，而羅馬IV標準也將根除HP列為FD的第一治療方法[39]。近年來兒童FD的發(fā)病率也呈比例增加，已接近成人[41]，姚珊珊[42]等研究發(fā)現(xiàn)，在100例被診斷為FD的患兒中HP感染率為60%且顯著高于健康對照兒童(15%)，可見HP感染也可能是兒童FD的重要致病因素之一。在我國及時行食管胃十二指腸內(nèi)鏡檢查和HP篩查并予以根除治療仍然被推薦為FD的首要治療方案，由于FD的病理生理學是多樣的，除了抗HP等藥物治療外，還需要飲食教育和壓力管理等個體化綜合治療。

2.5 HP與其他消化系統(tǒng)相關疾病

相比于如前所述HP的毒力因子可造成胃黏膜損傷并進一步導致胃部病變的加重，F(xiàn)loch等人針對特定于MALT淋巴瘤患者的毒株進行的流行病學研究發(fā)現(xiàn)毒性較弱的HP基因型與這種疾病有關[43]。HP與胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)的關系也是尚未明確，HP與GERD之間的相互作用是一個復雜的問題，HP感染的發(fā)生發(fā)展可能只是GERD病理機制的其中之一，許多研究強調(diào)這些疾病的共存，HP感染可通過保護性和侵襲性作用促進GERD的發(fā)生。不同部位的胃炎可導致胃酸過多或過少，而胃酸分泌是反流性食管炎病理生理機制的關鍵因素，因此對于胃竇性胃炎和能夠引起胃酸過多的其它胃十二指腸部位疾病，在HP根除后可能改善已存在的GERD[44]。胃外HP感染在文獻中很少報道，直到今天仍有諸多爭議，特別是膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)。因多項研究發(fā)現(xiàn)HP在人群中具有較高的感染率，所以理論上合并HP感染的BRG患者具有更加高危的傾向[22]。有學者通過研究發(fā)現(xiàn)合并HP感染有加重BRG病變的趨勢[45]，然而也有研究認為HP感染合并BRG是兩種單獨的疾病，兩者間無顯著性影響[46-47]。

2.6 HP與心理社會因素的關系

值得注意的是，隨著近年來生活節(jié)奏的加快，人們的心理及情緒變化逐漸明顯，生物-心理-社會醫(yī)學模式也逐漸引起醫(yī)學界的重視。而眾所周知的是消化系統(tǒng)的功能主要由植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)，所以易受情感因素的影響。嚴重的心理障礙與消化性潰瘍發(fā)病率的增加有關，現(xiàn)有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)嚴重的心理障礙會導致胃酸分泌過多，進而導致潰瘍和其他癥狀，而隨著壓力的減輕胃酸分泌可能減少。PU患者可能具有潰瘍?nèi)烁?，如不成熟、沖動、社會孤立感和疏遠感。另外有研究發(fā)現(xiàn)HP在應激性潰瘍形成中的因果作用是一致的[48]，而引起消化性潰瘍的主要病因即為HP感染，因此不難假設HP與心理社會因素之間有復雜關系。目前關于心理社會因素對生理參數(shù)影響的研究很少，沒有明確的研究證明心理社會因素和HP致病之間的因果關系，而且研究結果往往相互矛盾，有待進一步考究。

2.7 HP與非消化系統(tǒng)疾病

某些血液疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、特發(fā)性缺鐵性貧血和維生素B12缺乏癥，都與HP感染有關。HP感染和神經(jīng)退行性疾病之間的關系也是目前研究探索的重要領域。此外研究數(shù)據(jù)還發(fā)現(xiàn)HP感染可能會降低由于中風和肺癌病人死亡的風險，但在被感染的婦女中，子癇前期的風險增加，需要進一步調(diào)查。

3 小結

近年來隨著研究不斷深入，經(jīng)濟、生活條件等的不斷改善，HP感染呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，但HP感染情況在我國仍是不容忽視的。如今我們知道HP不僅僅是傳染性疾病，且其可貫穿無癥狀到腫瘤發(fā)生的整個過程，跨度之大，警示我們要嚴肅對待HP感染，針對不同的人群(幼兒、青少年、中年及老年人群等)予以不同的預防及治療措施也顯得尤為重要。但目前關于HP的致病機制尚未明確，頗為復雜且具有較多爭議，需要我們不斷地挖掘并發(fā)現(xiàn)個中規(guī)律。