孫瑩，隋書靜，王慶才*

(1.山東第一醫(yī)科大學，山東 濟南；2.泰安市中心醫(yī)院消化內一科，山東 泰安)

0 引言

腸易激綜合征是一種多因素作用形成的功能性胃腸疾病，其臨床癥狀不僅缺乏可以解釋的生物學異常，同時也缺乏可以解釋的病理學異常[1]。關于腸易激的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，大多研究認為其與基因遺傳、炎癥免疫反應、胃腸動力改變、內臟高敏感性以及腦-腸軸功能紊亂、腸道微生態(tài)等有關[2]。在臨床工作中，現(xiàn)代醫(yī)學常從臨床癥狀出發(fā)采取對癥處理，如止痛、止瀉、通便等，治療雖有一定效果但易反復耐藥。因此，本文通過近年來現(xiàn)代醫(yī)學對于腸易激綜合征在發(fā)病機制、治療等方面研究進展進行論述，以期為臨床醫(yī)者提供參考價值。

1 定義與流行病學

腸易激綜合征是指在過去的三個月內，每周至少有一天平均出現(xiàn)兩次或兩次以上的反復腹痛或腹脹等不適，而這種腹部不適與排便、大便頻率改變或者大便形式(外觀)改變等有關[3]。腸易激綜合征的發(fā)病率較高，而且是一種世界范圍內的多發(fā)病，根據(jù)世界各國人口研究統(tǒng)計其總體患病率大約為 11.2%[4]。不同國家、地區(qū)之間的IBS患病率不同，一項包括41個國家的回顧性研究指出，在其參與研究的國家地區(qū)中，法國和伊朗IBS的平均患病率最低僅為1.1%，而發(fā)病率最高的墨西哥IBS的患病率可高達35.5%，而我們亞洲地區(qū)IBS的發(fā)病率在9.5%-9.8%[5]。

2 發(fā)病機制

腸易激綜合征的發(fā)病機制尚未完全明確，現(xiàn)代醫(yī)學認為IBS的發(fā)病由以下多種機制和因素共同參與。

2.1 遺傳因素

有研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征有一定的家族聚集性發(fā)病，提出其發(fā)病可能與基因多態(tài)性有關[6]，更有一項研究表明多達33%的腸易激患者有IBS的家族史[7]。IBS的患病風險在不同級親屬間不同，從一級親屬到三級親屬風險是增加的，表明腸易激綜合征具有家族聚集的遺傳成分[8]。

2.2 胃腸動力

腸道動力的異常是腸易激綜合征發(fā)病機制較早研究之一，早期的研究大多局限于結腸，近年研究表明，動力異?？缮婕鞍ㄊ彻?、胃、小腸、直腸甚至膽囊等在內的整個消化道。在Thomaidis等人的研究當中表明食管上段收縮幅度明顯高于對照組，而下段的靜息壓相較對照組卻低[9]，提示食管動力紊亂可能是腸易激發(fā)病的原因。有研究指出IBS患者與對照組相比對刺激的運動反應更強，其小腸運動的表現(xiàn)為腹瀉患者轉運速度加快，而便秘患者其速度減緩[10]。大部分文獻均認為不同的IBS亞型患者的腸道傳輸所需要的時間會出現(xiàn)不同程度的異常。便秘型腸易激綜合征患者其所需時增長，腹瀉型腸易激綜合征患者其所需時間變短，而聯(lián)合型和未定型IBS患者所需時間則無固定[11]。

2.3 腦-腸軸功能紊亂

腦-腸軸功能紊亂與腸易激綜合征的發(fā)病有關，它在不同層次上的功能紊亂會引起IBS 產生不同癥狀，可能是IBS的基本發(fā)病機制[12]。大多數(shù)學者通過研究腦腸肽如：P物質、血管活性腸肽、神經肽Y等的生理活動進一步驗證腦腸軸功能對IBS的影響，近年來對于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的的研究較多，不少研究指出5-HT對于IBS發(fā)病有重大影響。如李瀟瀟等人認為腦腸軸以及周圍神經的破壞引起神經反射和感知功能的改變，提出這些改變可能是消化疾病的基礎[13]。但腦-腸軸在IBS中的具體機制尚待研究明確。

2.4 內臟感覺異常

早在1973年Ritchie就利用充氣試驗指出腸易激綜合征的患者結腸感覺存在異常，自此以后國外學者紛紛報道證實，并提出這異常還可以出現(xiàn)在食管、胃和小腸中。如今不少研究認為內臟感覺異常為IBS發(fā)生的主要病理生理機制，其異常即為內臟的敏感性和反應性增強，包括痛覺過敏、痛覺異常、壓力閾值下降等[14]。

2.5 腸道微生態(tài)

1997年外國學者首先提出“postinfectious IBS(PI-IBS)”這一觀點，隨后腸道感染與IBS的關系得到進一步論證，于是便有了感染后腸易激綜合征即PI-IBS的概念。3.7%-36%急性細菌性胃腸炎可以發(fā)展為腸易激綜合征，[15]腸道感染后微生態(tài)發(fā)生改變，可能也是引起IBS發(fā)病的一項機制。近年來的研究表明腸易激綜合征患者的腸道菌群相比正常人發(fā)生一定的變化，而菌群的失調不僅可以影響腸道對于水和營養(yǎng)的吸收，也可以影響腸道動力及炎癥免疫反應等，都可能是導致其發(fā)病。

2.6 其他

隨著目前生活壓力越來越大以及生物-心理-社會醫(yī)學模式的完善，現(xiàn)代醫(yī)學提出不少疾病的發(fā)病與精神心理狀態(tài)有關，IBS也是如此。不少研究提出心理因素可影響腸易激綜合征的發(fā)生、發(fā)展及預后，與其密切相關。精神壓力不僅可以影響腸道的運動，還可以影響腸上皮的功能，進而影響IBS的發(fā)病。其次飲食習慣的不同也可能導致IBS的發(fā)病，例如食物本身對腸道的刺激可以引起腸道動力異常導致腸道不適。

3 相關標記物

腸易激綜合征缺乏特異性的高敏感性指標，而目前研究有可作為IBS的相關生物指標：(1)嗜鉻粒蛋白A(Cg A)，一種屬于神經肽類的酸性蛋白。有一項分析研究腸易激綜合征的癥狀標準和生物學標志物的準確性指出十二指腸Cg A細胞診斷的準確性高于基于癥狀判斷的準確性[16]，猜測其可能為診斷IBS的標記物。(2)抗Hu抗體即1型抗神經元抗核抗體，有研究指出腸易激綜合征患者血清內的抗Hu抗體陽性率可達75%明顯高于健康人群[17]，推斷其可能有助于診斷IBS。(3)呼出氣體。有研究指出在呼出氣體中有一組揮發(fā)性有機化合物可以用來區(qū)分健康人組和IBS患者組，其敏感性為89.4%，特異性為73.3%，并且與胃腸癥狀有適當聯(lián)系[18]。

4 治療

由于發(fā)病機制尚未完全明確，因此現(xiàn)代醫(yī)學根據(jù)腸易激綜合征的臨床癥狀采用對癥治療。治療腸易激綜合征的經典藥物有很多：(1)解痙劑：主要改善IBS患者的腹痛癥狀，包括：鈣離子拮抗劑，如匹維溴銨、奧替溴銨；抗膽堿藥物，如山莨菪堿；離子通道調節(jié)劑，如馬來酸曲美步汀。(2)止瀉劑：主要改善IBS患者的腹瀉癥狀，包括：阿片及其衍生物制劑，如鹽酸洛哌丁胺；吸附劑，如蒙脫石散。(3)導瀉劑：主要改善IBS患者的便秘癥狀，包括：高滲性瀉藥，如臨床常用的乳果糖和硫酸鎂等；容積性瀉藥，如甲基纖維素；潤腸型瀉藥，如常用的開塞露等；刺激性瀉藥，如番茄葉。(4)抗抑郁藥物：主要改善IBS患者的情緒及相關精神癥狀，如氟哌塞噸美利曲辛。(5)腸道動力感覺調節(jié)劑：主要通過調節(jié)腸道動力及感覺來治療IBS，如莫沙比利(5-HT4受體)。

近年來治療藥物的研究熱點主要有：益生菌、糞菌移植、抗生素以及腸道促分泌劑等。

4.1 益生菌

不少研究指出腸易激綜合征患者的腸道菌群較正常人相比發(fā)生改變，表現(xiàn)為益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量減少，而條件致病菌如大腸桿菌、鏈球菌等數(shù)量增多[19]。計敏等人通過研究指出腸易激綜合征患者腸道菌群結構失衡不僅和IBS發(fā)病有關，而且不同的菌群的失衡可導致不同癥狀出現(xiàn)[20]。有研究者認為補充外源性的乳酸桿菌能夠降低腸易激患者腸道神經的敏感度，減少痛覺釋放及傳輸從而減少腹痛癥狀[21]。陳偉琴等人研究證實益生菌可抑制IBS患者腸道內的異常炎癥[22]。但有薈萃分析指出益生菌雖能改善整體癥狀但不能改善腸道功能，與試驗的安慰劑相比較，益生菌更常見輕度不良事件發(fā)生[23]。

4.2 抗生素

利福昔明在腸道內溶解后減少細菌發(fā)酵、重置腸道微生態(tài)以及改變腸道細菌的最終產物，從而緩解IBS患者的部分腸道癥狀[24]。短時間應用利福昔明可以改善腸易激患者(便秘型除外)腹痛、腹瀉等腹部不適癥狀，且安全性與安慰劑組無明顯差異[25]。

4.3 腸道促分泌劑

腸道促分泌劑用來改善便秘型腸易激綜合征的臨床癥狀，包括利那洛肽(鳥苷酸環(huán)化酶—C受體激動劑)以及魯比前列酮(氯離子通道激活劑)。利那洛肽可以改善IBS-C患者的腹痛癥狀，增加腸道的運動頻率[26]。一項納入800例IBS-C患者的研究顯示，12周后口服利那洛肽患者的腹脹、腹痛等腹部不適癥狀較前有明顯改善，排便的次數(shù)較前也有所增加[27]。美國食品藥品管理局(FDA)早在2008年就已經批準將魯比前列酮用于治療成年(18歲及以上)女性的IBS-C患者[28]，它能夠在在保持電解質水平不影響的前提下增加腸液分泌，促進腸道蠕動而改善癥狀[29]。

4.4 其他藥物

糞菌移植，顧名思義就是將健康人糞便中的功能菌群移植到胃腸道內，重新建立腸道菌群。因在中國的糞菌移植存在倫理問題，故關于其研究大多為國外報道。有項關于糞菌移植治療IBS的研究指出：大約58%的病例較前均有改善，但前提是要考慮各研究納入的標準[30]。David的研究則發(fā)現(xiàn)糞菌移植不僅使IBS-D患者治療后的癥狀得到改善，IBS-C和IBS-M的患者的癥狀較治療前也有顯著緩解[31]。

此外，膽汁酸螯合劑如考來替泊等可以通過結合膽汁酸，阻礙其再吸收并且較少其對腸壁的刺激來改善IBS-D患者的癥狀[32]。雷莫司瓊作為5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，相比阿洛司瓊副作用少，能夠明顯改善患者的腹痛及腹部不適等癥狀，但目前只有在日本被批準可將雷莫司瓊用于臨床[24]。

5 總結與展望

腸易激綜合征作為現(xiàn)代心身疾病，關于其研究較多，尤其是病因及發(fā)病機制。從上訴所列發(fā)病機制中可看出，腸易激綜合征的發(fā)病因素多樣且復雜，并不是可以由一種發(fā)病機制能解釋其癥狀發(fā)生，而是多種機制相互作用相互影響才導致腸易激綜合征癥狀的多樣性。但有些發(fā)病機制仍在猜想階段，還需進一步驗證。腸易激綜合征診斷復雜與其缺乏高敏感性的特異標志物有關，因此若能發(fā)現(xiàn)可以診斷IBS的特異標志物則是腸易激綜合征歷史的里程碑。本文所涉及的標志物仍需大量樣本支持，且有些標志物并未能炎癥性腸病等區(qū)分開。但隨著科技的發(fā)展與進步，臨床工作者終將攻破這一難題找到特異并且有效的標志物作于腸易激綜合征的臨床診斷。至于腸易激綜合征的治療更是百家齊放，臨床醫(yī)師應在安全有效的情況下推進新藥的使用，并且針對不同癥狀的腸易激綜合征患者，應采取個體化治療，縮短IBS的病程減少IBS的復發(fā)。相信不久的將來隨著發(fā)病機制、標記物的明確，腸易激綜合征的有效藥物也會隨之問世。