李洪 蔣紅英 莊樂(lè) 周丹 陸岑琳

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一種以急性呼吸衰竭為特征的威脅生命的臨床綜合征,臨床表現(xiàn)常為頑固性低氧血癥及呼吸窘迫[1-2]。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是降鈣素的前體,它參與了機(jī)體中復(fù)雜的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),血清PCT水平也常作為許多感染性疾病的炎癥嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)[3]。最新研究認(rèn)為[4-5],凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂在A(yíng)RDS的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮了重要作用。本研究通過(guò)分析ARDS患者血清PCT及凝血指標(biāo)的變化,評(píng)價(jià)其在患者預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值和臨床意義?，F(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料與方法

一、一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)ARDS診斷符合柏林定義標(biāo)準(zhǔn)[6]。(2)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有難以控制的糖尿病、心腦血管疾病、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等嚴(yán)重疾病。(2)患有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病,或使用免疫抑制劑治療。(3)孕產(chǎn)婦或患有其它嚴(yán)重精神或心理疾病,檢查不配合。(4)預(yù)計(jì)入院30 d內(nèi)可能發(fā)生死亡者。(5)病歷資料不完整、未定期復(fù)查或未完成隨訪(fǎng)。

共納入2016年1月至2019年12月在常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)住院治療的ARDS患者60例進(jìn)行回顧性臨床研究,其中男性 34例,女性26例;年齡 34～75 歲,平均( 55.8±11.2)歲。

二、方法

對(duì)符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨訪(fǎng),將患者按照入院30 d時(shí)是否死亡,分為生存組(36例)與死亡組(24例)。生存組患者年齡34～72歲,平均(55.4±10.7)歲;包括男性20例,女性16例;原發(fā)病因分別為肺部感染14例(38.9%),肺外感染12例(33.3%),創(chuàng)傷6例(16.7%),其他4例(11.1%)。死亡組患者年齡36～75 歲,平均(56.3±11.8)歲;包括男性14例,女性10例;原發(fā)病因分別為肺部感染9例(37.5%),肺外感染8例(33.3%),創(chuàng)傷4例(16.7%),其他3例(12.5%)。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、原發(fā)病因方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組重癥ARDS患者的基線(xiàn)資料對(duì)比[例(%)]

三、觀(guān)察指標(biāo)

(一)臨床資料

根據(jù)病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù),收集所有ARDS患者的年齡、性別、身高、體重、原發(fā)病因等資料,并且評(píng)估急性生理和慢性健康評(píng)分(acute physiological and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)和肺損傷評(píng)分(Murray 評(píng)分)等臨床參數(shù)。

(二)PCT水平

在患者確診ARDS后的24 h內(nèi)采集外周靜脈血10 mL,分離血清檢測(cè)血清PCT水平。

(三)凝血功能

運(yùn)用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D二聚體(D-dimer,DD)等指標(biāo)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床評(píng)分及血清學(xué)分析結(jié)果

死亡組患者的APACHEⅡ評(píng)分、Murray評(píng)分,血清PCT、PT、APTT、DD均高于生存組,但FIB水平低于生存組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);TT與生存組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組重癥ARDS患者的臨床指標(biāo)及血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

二、血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示,ARDS患者的血清PCT、PT、APTT、DD與APACHEⅡ評(píng)分和Murray評(píng)分均呈顯著正相關(guān)(P<0.05),FIB與APACHEⅡ評(píng)分和Murray評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 60例重癥ARDS患者的血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

三、血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

筆者選擇了與APACHEⅡ評(píng)分和Murray評(píng)分有顯著關(guān)聯(lián)的PCT、PT、APTT、DD、FIB指標(biāo),繪制了預(yù)測(cè)ARDS患者30 d死亡的ROC曲線(xiàn)。結(jié)果顯示,PCT、PT、APTT、FIB、DD的曲線(xiàn)下面積(AUC)分別是0.91、0.83、0.80、0.83、0.85,PCT聯(lián)合PT、APTT、FIB、DD的預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC是0.96,顯著高于各單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值(表4),ROC曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

討 論

目前研究認(rèn)為,ARDS不僅是一種肺部疾病綜合征,而是全身炎性反應(yīng)的表現(xiàn)。其本質(zhì)是以炎性介質(zhì)過(guò)度釋放為特征的廣泛性炎性反應(yīng),是一系列復(fù)雜事件的級(jí)聯(lián)反應(yīng),涉及到許多細(xì)胞類(lèi)型(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)及相關(guān)分子產(chǎn)物(前列腺素、細(xì)胞因子、核因子κB、趨化因子等)[7-8]。當(dāng)全身性炎癥因子隨血液進(jìn)入肺組織,引起肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,造成肺內(nèi)促炎與抗炎平衡失調(diào),最終可導(dǎo)致危及生命的急性呼吸衰竭。此外,炎癥反應(yīng)程度越重,對(duì)肺組織造成的損傷也越嚴(yán)重,而ARDS患者的預(yù)后也越差[9]。

表4 PCT與凝血指標(biāo)對(duì)ARDS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線(xiàn)分析

圖1 PCT與凝血指標(biāo)預(yù)測(cè)ARDS患者30 d死亡的ROC曲線(xiàn)

降鈣素原(procalcitonin,PCT)由Canale等[10]在1975年首先報(bào)道,它是降鈣素的前體分子。健康人血清PCT水平極低,只有在全身性嚴(yán)重感染情況下,其水平才會(huì)立即升高。有關(guān)社區(qū)獲得性肺炎患者的臨床試驗(yàn)報(bào)道,入院24 h內(nèi),患者的血清PCT值迅速升高,其高水平可維持達(dá)1周時(shí)間[11]。Sharma等[12]對(duì)ICU住院的重癥肺炎患者研究發(fā)現(xiàn),血清PCT值升高還與感染性休克、多器官功能障礙和患者死亡率增加密切相關(guān)。也有學(xué)者對(duì)社區(qū)獲得性肺炎患者開(kāi)展研究發(fā)現(xiàn),預(yù)后不良的患者在第1、3和7天的血清PCT水平較高,PCT水平持續(xù)升高則預(yù)示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,血清PCT值可用于評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)程度和臨床結(jié)局[13]。本研究觀(guān)察到ARDS患者的血清PCT與APACHEⅡ和Murray評(píng)分呈正相關(guān),且死亡組患者的血清PCT高于生存組,也證實(shí)隨著PCT水平增高,ARDS患者的肺功能越差,預(yù)后也越不佳,與既往文獻(xiàn)結(jié)論相符合。

凝血和纖溶系統(tǒng)已被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的重要組成部分。許多炎性細(xì)胞因子,例如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),可以激活凝血系統(tǒng)以及抑制纖溶系統(tǒng),引起抗凝成分減少或活性下降,導(dǎo)致血管床內(nèi)廣泛的纖維蛋白沉積,甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[14]。在A(yíng)RDS的發(fā)病過(guò)程中,炎癥介質(zhì)和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)之間的相互作用導(dǎo)致了肺泡內(nèi)纖維蛋白沉積,進(jìn)而使肺泡表面活性劑失活并干擾氣體交換,促進(jìn)肺泡纖維化的發(fā)生,使得患者的肺功能進(jìn)一步受損[15]。Amory等[16]通過(guò)尸檢研究發(fā)現(xiàn),ARDS患者的肺部毛細(xì)血管聚集了大量纖維蛋白降解產(chǎn)物,存在顯著的毛細(xì)血管栓塞與微循環(huán)障礙,并且使血管內(nèi)皮細(xì)胞變性和通透性增加。PT和APTT是凝血功能的常用評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子減少時(shí),PT會(huì)延長(zhǎng),表明外源性凝血途徑存在異常;當(dāng)除Ⅶ或ⅩⅢ因子以外的凝血因子減少時(shí),APTT會(huì)延長(zhǎng),這表明內(nèi)源性凝血途徑存在異常。本研究中,ARDS患者的PT、APTT延長(zhǎng)與肺功能下降存在關(guān)聯(lián),死亡組患者的PT、APTT也高于生存組,表明ARDS患者存在內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)紊亂,且凝血功能障礙與臨床結(jié)局密切相關(guān)。DD是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物,其與纖維蛋白原均是纖溶系統(tǒng)的反映指標(biāo)[17]。本研究發(fā)現(xiàn),死亡組患者的FIB水平降低而DD水平升高,提示存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn),纖維蛋白原消耗增多。既往有學(xué)者報(bào)道,ARDS患者肺泡灌洗液中的DD水平顯著增高,提示在肺泡上皮存在繼發(fā)性纖溶過(guò)程的激活,本研究的結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。

有學(xué)者對(duì)ARDS患者大量使用抗凝血酶Ⅲ、活性蛋白C治療,遠(yuǎn)期的死亡率也顯著低于對(duì)照組患者,他們認(rèn)為逆轉(zhuǎn)炎癥、凝血和纖溶系統(tǒng)異常反應(yīng)可能會(huì)延緩ARDS的進(jìn)展[18]。這也反映出炎癥及凝血系統(tǒng)在A(yíng)RDS病理生理機(jī)制中發(fā)揮的重要作用。本研究采用的ROC曲線(xiàn)能夠反映連續(xù)性變量的敏感度和特異度。曲線(xiàn)下面積越大,表明對(duì)ARDS的預(yù)后判斷越有意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PCT聯(lián)合PT、APTT、FIB、DD對(duì)ARDS患者死亡的預(yù)測(cè)敏感度和特異度均高于單一指標(biāo),具有臨床應(yīng)用價(jià)值,也進(jìn)一步表明炎癥反應(yīng)與凝血和纖溶系統(tǒng)變化在A(yíng)RDS發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)血清PCT以及PT、APTT、FIB、DD凝血指標(biāo)與ARDS患者的肺損傷程度密切相關(guān),且PCT聯(lián)合凝血指標(biāo)對(duì)ARDS患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性高,具有臨床推廣價(jià)值。