梁珍珍，申淑景，李醒亞

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 a.腫瘤科;b.放療科，河南 鄭州 450052)

肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一種罕見的肝外腫瘤。Metzgeroth等[1]總結(jié)261例已發(fā)表的HAC病例報道發(fā)現(xiàn)，肝外HAC最常見的起源部位是胃(63.0%)，其次是卵巢(10.0%)、肺(5.0%)、膽囊(4.0%)、胰腺(4.0%)和子宮(4.0%)。1990年Ishikura等[2]首次提出肺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung，HAL)的概念，后多以個案的形式報道，對HAL的臨床特征及預后影響因素尚無清晰的認識。本研究對美國國立癌癥研究所“監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(surveillance，epidemiology and end results database，SEER)”中登記的HAL患者進行回顧性分析，總結(jié)了HAL患者的臨床特征并探討其預后影響因素。

1 資料和方法

1.1 病例選擇使用SEER*stat8.3.6.1軟件檢索SEER數(shù)據(jù)庫中的SEER 18regs research data+hurricane katrina impacted Louisiana cases，nov 2018 sub(1975—2016 varying)，選擇2001—2016年根據(jù)ICD-O-3/WHO 2008診斷為HAL的所有患者，共78例。根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫可獲取患者的年齡、種族、性別、婚姻狀態(tài)、診斷年份、原發(fā)灶部位、組織學分級、原發(fā)灶手術(shù)、放化療、遠處轉(zhuǎn)移情況、分期[根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版進行肺癌分期]、生存時間。

1.2 研究結(jié)果及隨訪本研究隨訪至2016年12月31日，總生存期(overall survival，OS)定義為從確診HAL至任何原因引起死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征共納入78例HAL患者，男40例，女38例，男女比例1.05∶ 1，年齡36～90歲，平均(65.50±11.84)歲。臨床特征具體見表1。

2.2 生存分析去除本研究OS為0個月的10例患者，在有完整生存資料的68例患者中，存活15例(22.06%)，死亡53例(77.94%)。68例患者的1 a生存率、2 a生存率、5 a生存率分別為29.38%、14.39%、5.88%，中位生存時間為5個月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存時間為4個月。截止至隨訪日期，接受手術(shù)治療的6例患者中，存活4例(生存時間分別為8、55、74、139個月)，死亡2例(總OS分別為16、29個月)。HAL患者的預后與是否接受手術(shù)、腫瘤分期有關(P<0.05)，與年齡、性別、婚姻狀況、原發(fā)灶位置無關(P>0.05)。見表2。

表1 78例HAL患者的臨床特征(n，%)

表2 HAL患者的臨床特征與預后的關系

3 討論

HAC是一種罕見的肝外惡性腫瘤。Ishikura等[2]認為HAL屬于一種類肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，且能產(chǎn)生甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)的典型的腺泡狀或乳頭狀腺癌。Haninger等[3]于2014年報道了2例含印戒細胞成分的HAL，并從形態(tài)學和免疫表型的角度修改既往研究[2]中的診斷標準。該研究認為診斷HAL的標準如下：HAL可以是單純的HAC，也可以含有典型的腺泡或乳頭狀腺癌、印戒細胞癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌的成分；肝臟分化標志物和AFP陽性表達不是診斷的強制性要求；具有肝細胞形態(tài)特征[3]。

有研究通過對已發(fā)表的HAL個案報道進行薈萃分析，結(jié)果顯示：HAL患者年齡為36～82歲，平均60歲，男女比例1.05∶ 1，有重度吸煙史，以咳嗽、呼吸困難、咯血為常見癥狀，常伴有血清AFP水平升高；原發(fā)病灶巨大，常位于肺上葉，形態(tài)學類似肝細胞癌，免疫組化CK7、CK19、HEA125、MOC31、EPCAM陽性，確診時常為晚期[4-6]。在本研究中，78例患者年齡為36～90歲，平均(65.50±11.84)歲，常位于肺上葉，確診時有69.0%的患者存在遠處轉(zhuǎn)移，與既往報道[4-5]一致。本研究男女比例1.05∶ 1，與既往報道[6]中以男性為主的結(jié)果不一致。造成這種結(jié)果的原因：(1)不同的薈萃分析選擇病例的范圍不一致，存在一定的偏差；(2)SEER數(shù)據(jù)庫只包含30%美國醫(yī)院的患者，存在偏差。期待更大數(shù)量的樣本驗證HAL患者的性別比例。

胃肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)常發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。有文獻報道HAS肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為26.8%～75.6%，其中同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為8.9%～23.3%，異時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為9.8%～73.2%[7-10]。本研究中HAL患者初診時骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為30.91%(17/55)、16.36%(9/55)、11.11%(6/54)，其中同時性轉(zhuǎn)移中以骨轉(zhuǎn)移率最高，肝轉(zhuǎn)移率最低。本研究中HAL同時性肝轉(zhuǎn)移率與既往研究[7-8]中HAS同時性肝轉(zhuǎn)移率相似，表明不同原發(fā)器官HAC的同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能存在一定的相似性。在本研究中未統(tǒng)計HAL總肝轉(zhuǎn)移率，造成這種結(jié)果的原因：(1)SEER數(shù)據(jù)庫只有HAL同時性轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)，無異時性轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，無法計算肝轉(zhuǎn)移總發(fā)生率；(2)有關HAS肝轉(zhuǎn)移的文獻中樣本量小，樣本來源可能存在地域性；(3)在樣本選擇上沒有嚴格定義HAS，缺少AFP陰性的HAS病例，或在樣本選擇上只選擇手術(shù)治療的HAS，導致HAS的總肝轉(zhuǎn)移率差異明顯，參考價值不大。

本研究中HAL患者的OS為1～139個月，中位生存時間為5個月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存時間為4個月。HAL患者的中位生存時間遠遠短于非小細胞肺癌的中位生存時間[11]。HAL患者預后與是否接受手術(shù)、腫瘤分期有關。目前對HAL無特殊治療措施，治療方案主要包括手術(shù)、放化療、靶向藥物等。Lin等[12]報道了1例接受根治性切除術(shù)及術(shù)后規(guī)律使用長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物化療的ⅡB期HAL患者的術(shù)后OS達4 a。Gavrancic等[13]報道了1例EGFR陰性的Ⅳ期HAL患者，對該患者實施化療聯(lián)合索拉非尼的治療方案后其OS長達11個月。HAL與HCC可能有相似性。索拉非尼在EGFR野生型的非小細胞肺癌中表現(xiàn)出臨床活性[14]。1例EGFR基因突變的HAL患者接受了右上葉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后接受以鉑為基礎的化療，根據(jù)病情口服埃克替尼、奧希替尼、安羅替尼，OS長達38個月[15]。1例僅接受放化療的Ⅳ期HAL患者的OS長達9 a，其靶病灶較小，僅左肺上葉尖部有1.0 cm左右的結(jié)節(jié)，臨床分期為T1aN0M1b，患者對治療的反應良好[3]。

本研究存在一定的局限性，如SEER數(shù)據(jù)庫僅覆蓋約30%美國醫(yī)院的人群，缺少主訴、吸煙史、肝病史、基因突變、腫瘤標志物、免疫組化、詳細的治療方案等信息。本研究選擇的HAL病例腫瘤大小缺失值過多。本文未從這幾個方面進行分析，而這些因素可能對HAL的預后存在影響。

HAL常見于老年人，原發(fā)病灶常位于肺上葉，多數(shù)確診時為晚期，預后較差。早期發(fā)現(xiàn)該病并進行以手術(shù)為主的綜合治療可有效延長患者的生存期。