李滿，馮瑞紅，邢通，李洪盟，張小軻，郭峰

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院 外科，河南 鄭州 450000；3.中國人民解放軍63650部隊醫(yī)院洛陽門診部，河南 洛陽 471000)

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前治療惡性腫瘤的方法主要有手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、生物靶向治療及免疫治療等。化療是治療惡性腫瘤最基礎(chǔ)的方法。在化療過程中，細(xì)胞毒類藥物會引起不同程度的骨髓抑制，導(dǎo)致患者的白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)及血小板計數(shù)(platelets，PLT)等降低，以中性粒細(xì)胞減少最為常見[1-2]。ANC降低的程度和持續(xù)時間與患者發(fā)生感染甚至死亡的風(fēng)險直接相關(guān)，嚴(yán)重限制化療相對劑量強度(relative dose intensity，RDI)和既定周期的順利推進(jìn)[3]，進(jìn)而影響腫瘤的治療效果。因此，預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥是保障化療順利進(jìn)行的關(guān)鍵。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)具有促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、分化、成熟的作用。目前，臨床上主要使用人工合成的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)和聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)防治腫瘤化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。為了規(guī)范G-CSF的臨床應(yīng)用，本研究對其使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)抽取2020年3—5月接受化療并使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF的759例腫瘤患者的病歷。參照rhG-CSF/PEG-rhG-CSF說明書、《中國重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用專家共識》(2015年版)、《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識》(2019年版)、《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》等資料，根據(jù)《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范》要求對抽取病歷G-CSF的用藥合理性進(jìn)行分析，主要包括G-CSF的適用指征、用法用量、禁忌證、其他用藥不適宜情況。G-CSF的適用指征：即腫瘤化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療。G-CSF的用法用量：(1)化療結(jié)束后24～48 h開始使用rhG-CSF，2～5 μg·kg-1皮下或靜脈注射，每日1次，持續(xù)用藥至ANC從最低點回升至2.0×109L-1以上；(2)化療結(jié)束后48 h使用PEG-rhG-CSF，推薦固定劑量6 mg或100 μg·kg-1單次皮下注射。在使用G-CSF的過程中，每周至少監(jiān)測2次血常規(guī)，特別關(guān)注ANC的變化情況。G-CSF使用禁忌證：對G-CSF過敏者以及對大腸埃希菌表達(dá)的其他制劑過敏者，嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙者，骨髓中幼稚粒細(xì)胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細(xì)胞的骨髓性白血病患者。

2 結(jié)果

2.1 基本情況759例腫瘤患者包括男341例，女418例，年齡7～83歲，平均(53.51±12.98)歲，原患腫瘤涉及婦科腫瘤、肝膽胰系統(tǒng)腫瘤、胃腸系統(tǒng)腫瘤、肺部腫瘤、頭頸部腫瘤、腦瘤、淋巴瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤等。接受中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)高發(fā)生風(fēng)險(>20%)化療方案治療的患者72例(9.52%)，接受FN中發(fā)生風(fēng)險(10%～20%)化療方案治療的患者205例(26.98%)。

2.2 G-CSF的用藥情況住院期間單用rhG-CSF、單用PEG-rhG-CSF、rhG-CSF與PEG-rhG-CSF聯(lián)合使用的患者分別占71.81%、24.64%、3.56%。rhG-CSF的單日劑量為150～600 μg，用藥時間1～12 d；PEG-rhG-CSF的單日劑量為3～6 mg。均為單次皮下注射。見表1。

表1 腫瘤患者化療后G-CSF的使用情況

2.3 G-CSF的不合理使用情況基于G-CSF的適用指征、用法用量、用藥后ANC的監(jiān)測情況、是否存在用藥禁忌證以及病程記錄等內(nèi)容對抽查的759例患者的用藥合理性進(jìn)行分析顯示，合理病歷512份(67.46%)，不合理病歷247份(32.54%)。抽查病歷中G-CSF的給藥途徑均符合說明書規(guī)定。不合理情況主要為用藥后未按照要求監(jiān)測ANC水平(34.41%)、用藥指征不適宜(29.96%)、給藥療程不適宜(18.62%)、給藥時機不適宜(14.98%)等。見表2。

表2 G-CSF的不合理使用情況(n，%)

3 討論

中性粒細(xì)胞減少癥是化療藥物常見的血液毒性反應(yīng)，大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療藥物可引起中性粒細(xì)胞持續(xù)減少6～8 d[4]，其減少的程度和持續(xù)時間與藥物種類、化療劑量、化療的密集程度以及腫瘤患者本身密切相關(guān)[5]。FN是指患者ANC<0.5×109L-1或預(yù)計48 h內(nèi)ANC將下降至<0.5×109L-1，單次口腔溫度≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持續(xù)超過1 h，此類患者對病原體侵襲的抵抗能力下降，容易引發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡[6]。

G-CSF可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞，增強粒系終末分化細(xì)胞的功能，使中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，同時刺激骨髓已成熟的粒細(xì)胞向外周血釋放，可以明顯降低應(yīng)用細(xì)胞毒類藥物后中性粒細(xì)胞減少的程度，縮短持續(xù)時間[7]。因此，及早識別FN的發(fā)生風(fēng)險，使用G-CSF對化療所致的中性粒細(xì)胞減少進(jìn)行預(yù)防和治療，對于降低腫瘤患者的感染和死亡風(fēng)險以及提升化療效果具有重要意義。

G-CSF的預(yù)防性使用不推薦常規(guī)用于所有接受化療的腫瘤患者，主要用于接受高FN發(fā)生風(fēng)險化療方案治療的患者，以及接受中等FN發(fā)生風(fēng)險化療方案治療及合并不良因素的患者，主要包括年齡>65歲、肝腎功能不全、腫瘤侵襲累及骨髓、開放性創(chuàng)傷、既往發(fā)生FN等[8]。對于接受低FN發(fā)生風(fēng)險化療方案治療的患者，無需常規(guī)預(yù)防性使用G-CSF，但是若治療的目的是治愈或術(shù)后輔助性化療，F(xiàn)N的發(fā)生可導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良事件時，可考慮使用G-CSF[5]。

抽查病歷中有74例(29.96%)患者存在用藥指征不適宜的情況，主要為對接受中、低FN發(fā)生風(fēng)險化療方案治療的患者常規(guī)使用G-CSF，未結(jié)合患者的基礎(chǔ)情況進(jìn)行評估。當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖較快，對化療藥物非常敏感，如小細(xì)胞肺癌、婦科腫瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等，增強化療的強度可以改善臨床療效，減量、推遲化療可致預(yù)后不良時，建議給予G-CSF，確?；煼桨傅捻樌M(jìn)行；當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖慢，對化療藥物不敏感，如肝癌、胃腸道腫瘤等，尤其是化療的目的是姑息治療，當(dāng)患者發(fā)生FN時，則以推遲下一周期的化療或減少化療藥物的劑量為主要措施[6]。

當(dāng)患者化療后出現(xiàn)重度粒細(xì)胞減少癥(ANC<0.5×109L-1)，應(yīng)持續(xù)給予rhG-CSF進(jìn)行治療至ANC從最低點恢復(fù)正常水平；對于曾預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的患者，使用rhG-CSF進(jìn)行補救治療的證據(jù)尚不充分，不建議額外給予rhG-CSF，且PEG-rhG-CSF不適用于治療性使用[9]。由表2可知，部分醫(yī)生未能按照說明書規(guī)定使用G-CSF，表現(xiàn)為給藥劑量不適宜、給藥時機不適宜、用藥后未按照要求監(jiān)測ANC水平以及給藥療程不適宜。若在化療結(jié)束后24 h內(nèi)或化療前使用G-CSF，易導(dǎo)致被G-CSF激發(fā)的骨髓造血功能受到化療藥物的抑制，進(jìn)一步損傷造血功能[6]。應(yīng)用G-CSF期間，每周應(yīng)至少進(jìn)行2次血常規(guī)檢測，有效掌握ANC的變化趨勢，使G-CSF的使用和停藥時機更加科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)。部分患者rhG-CSF的單次給藥劑量達(dá)600 μg，遠(yuǎn)超說明書推薦的2～5 μg·kg-1。給藥劑量超量、給藥時間過長可使患者出現(xiàn)食欲減退、活動減弱、尿隱血、尿蛋白陽性及肝臟病變等不良現(xiàn)象[10]。應(yīng)持續(xù)使用rhG-CSF直到ANC回升至正常水平，間歇給藥的方式會影響rhG-CSF的效果[11]。

研究顯示，PEG-rhG-CSF對化療相關(guān)的粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防效果與rhG-CSF相似[12]。相比rhG-CSF，PEG-rhG-CSF每個化療周期僅需使用1次，患者的依從性更好，可用于不能耐受rhG-CSF患者的替代治療[13]。對于曾預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥時，不建議額外給予rhG-CSF，應(yīng)積極預(yù)防感染。

隨著G-CSF在腫瘤患者化療后的廣泛應(yīng)用，其不合理使用現(xiàn)象日益突出。需要優(yōu)化G-CSF的臨床應(yīng)用，以降低腫瘤患者化療后因ANC降低導(dǎo)致的嚴(yán)重感染和死亡風(fēng)險，確保化療的順利推進(jìn)，提升腫瘤的治療效果。優(yōu)化G-CSF臨床應(yīng)用的方法如下：(1)基于循證醫(yī)學(xué)建立G-CSF應(yīng)用評價標(biāo)準(zhǔn)和粒細(xì)胞減少癥的規(guī)范化診療路徑，加強對醫(yī)生的培訓(xùn)和考核，使其掌握G-CSF的適用指征、用法用量、禁忌證等內(nèi)容[14]；(2)加強對G-CSF的用藥監(jiān)測，完善處方點評制度，發(fā)現(xiàn)不合理用藥情況及時向臨床醫(yī)生反饋[15]；(3)將G-CSF的點評結(jié)果納入績效考核系統(tǒng)，對多次出現(xiàn)G-CSF不合理使用情況的醫(yī)生進(jìn)行處罰。希望能夠通過以上舉措促進(jìn)G-CSF的合理使用，為患者營造一個安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥環(huán)境。