楊磊，牛琪惠，連楠，張力方，李幼輝

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

驚恐障礙是一種常見(jiàn)的精神疾病，在人群中的發(fā)病率可達(dá)4.7%，主要以突然發(fā)作、無(wú)明顯誘因的驚恐體驗(yàn)為主要臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等不同的癥狀[1]。該病反復(fù)發(fā)作，臨床識(shí)別率和有效治療率低，給患者帶來(lái)了很大的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。治療驚恐障礙的關(guān)鍵是消除癥狀和提高整體生活質(zhì)量。已有很多的抗焦慮藥物被用來(lái)治療驚恐障礙。但是有研究表明，許多患者在接受5-羥色胺再攝取抑制劑治療后并不能獲得充分的應(yīng)答，部分患者仍存在癥狀[2]。生物反饋治療被越來(lái)越多地用于精神疾病的治療中，無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者接受程度高，取得了較好的治療效果[3-4]。本研究探討5-羥色胺再攝取抑制劑帕羅西汀聯(lián)合生物反饋治療對(duì)驚恐障礙的效果，旨在為驚恐障礙的治療提供更多的選擇。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象通過(guò)網(wǎng)絡(luò)和醫(yī)院廣告招募的形式，選取2018年1月至2019年9月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科的100例驚恐障礙患者。采用拋硬幣法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(50例)和觀(guān)察組(50例)。對(duì)照組：男22例，女28例；年齡19～43歲，平均(32.18±6.87)歲；病程1～9個(gè)月，平均(5.63±1.72)個(gè)月；漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)分14～36分，平均(22.96±5.78)分；驚恐障礙嚴(yán)重程度量表(panic disorder severity scale，PDSS)評(píng)分7～26分，平均(14.52±4.20)分。觀(guān)察組：男26例，女24例；年齡20～40歲，平均(31.48±6.20)歲；病程1～9個(gè)月，平均(5.59±1.81)個(gè)月；HAMA評(píng)分14～30分，平均(22.10±4.93)分；PDSS評(píng)分8～24分，平均(14.88±3.69)分。兩組性別、年齡、病程、HAMA評(píng)分和PDSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)審核通過(guò)。所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅴ驚恐障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③首發(fā)、未用藥患者；④HAMA評(píng)分≥14分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他精神障礙；②存在嚴(yán)重軀體疾病；③入組前1個(gè)月內(nèi)曾接受系統(tǒng)的心理和物理治療者；④對(duì)帕羅西汀及其輔料過(guò)敏者；⑤存在生物反饋治療禁忌證；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦自殺觀(guān)念嚴(yán)重的患者。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 給予患者帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)字準(zhǔn)字H20031106)口服，起始量為每日10 mg，2周內(nèi)逐漸加至每日20～40 mg。治療期間如出現(xiàn)睡眠障礙、嚴(yán)重驚恐發(fā)作，可小劑量聯(lián)用苯二氮卓類(lèi)藥物，即阿普唑侖片，每日不超過(guò)0.8 mg。持續(xù)治療8周。

1.3.2觀(guān)察組 帕羅西汀片及其他用藥種類(lèi)、劑量、方法、療程同對(duì)照組。在此基礎(chǔ)上使用多參數(shù)生物反饋治療儀(南京偉思醫(yī)療科技有限責(zé)任公司，型號(hào)Infiniti3000B)給予觀(guān)察組患者腦電生物反饋聯(lián)合治療，電極放置位置參考國(guó)際10-20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，在左額極、右額極放置電極，額極中點(diǎn)接地，于左右耳垂放置參考電極。向患者講解生物反饋的原理、方法和目的，消除患者對(duì)治療儀器的恐懼。在安靜狀態(tài)下采集患者的腦電活動(dòng)參數(shù)，了解患者腦電活動(dòng)參數(shù)的大致范圍。指導(dǎo)患者進(jìn)行放松訓(xùn)練，理解反饋信號(hào)的意義，如患者放松訓(xùn)練做得很好時(shí)會(huì)聽(tīng)到音樂(lè)，注意力集中時(shí)顯示器上面的小動(dòng)物會(huì)往前走，直達(dá)目的地。不斷鼓勵(lì)患者進(jìn)行訓(xùn)練，直至完全掌握訓(xùn)練方法。按上述訓(xùn)練方法對(duì)患者進(jìn)行α波、SMR波及θ波訓(xùn)練。每次治療30 min，每周5次，持續(xù)4周，后改為每周3次，持續(xù)4周，共8周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 采用HAMA評(píng)估患者的焦慮癥狀嚴(yán)重程度。該量表由Hamilton于1959年編制，分為14個(gè)條目，每個(gè)條目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，是目前臨床中應(yīng)用最廣泛的評(píng)定焦慮癥狀嚴(yán)重程度的量表。PDSS量表共7個(gè)條目，可從多個(gè)維度評(píng)估患者驚恐障礙的嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越重，具有較高的信度和效度[5-6]。分別于治療前、治療2周、治療4周和治療8周記錄HAMA評(píng)分和PDSS評(píng)分。HAMA評(píng)分和PDSS評(píng)分減分率均≥50%定義為有效，減分率有1項(xiàng)<50%定義為無(wú)效。

1.4.2苯二氮卓類(lèi)藥物使用率 使用自制問(wèn)卷調(diào)查患者治療期間使用苯二氮卓類(lèi)藥物的情況。只要治療期間服用過(guò)苯二氮卓類(lèi)藥物則定義為使用。分別于治療2周、治療4周和治療8周調(diào)查0～2周、3～4周、5～8周苯二氮卓類(lèi)藥物的使用率。

1.4.3副反應(yīng) 采用副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)估副反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，主要包括出現(xiàn)的消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及皮膚、體質(zhì)量等方面的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)，每項(xiàng)按0～4級(jí)評(píng)分法計(jì)分，評(píng)分越高，副反應(yīng)越重[7]，分別在治療第1周、第2周、第4周和第8周末進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 HAMA評(píng)分處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.488，P=0.230)，處理效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.982，P=0.011)，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=314.310，P<0.001)。治療前，兩組HAMA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2、4、8周，觀(guān)察組HAMA評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組HAMA評(píng)分逐漸下降(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較分)

2.2 PDSS評(píng)分處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.687，P=0.183)，處理效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.287，P=0.026)，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=130.714，P<0.001)。治療前，兩組PDSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2、4、8周，觀(guān)察組PDSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組PDSS評(píng)分逐漸下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后PDSS評(píng)分比較分)

2.3 療效兩組治療后有效率組間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.403，P=0.009)。治療2、4、8周，觀(guān)察組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組治療有效率逐漸升高(P<0.05)。見(jiàn)表3和表4。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)治療有效率比較[n(%)]

表4 有效率廣義估計(jì)方程的參數(shù)估計(jì)

2.4 苯二氮卓類(lèi)藥物情況兩組治療后苯二氮卓類(lèi)藥物使用率組間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.533，P<0.001)。第0～2周、第3～4周、第5～8周，觀(guān)察組苯二氮卓類(lèi)藥物使用率低于對(duì)照組(P<0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組苯二氮卓類(lèi)藥物使用率逐漸降低(P<0.05)。見(jiàn)表5和表6。

表5 兩組治療期間使用苯二氮卓類(lèi)藥物的情況比較[n(%)]

表6 苯二氮卓類(lèi)藥物使用率廣義方程的參數(shù)估計(jì)

2.5 TESS評(píng)分處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.335，P=0.800)，處理效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.789，P=0.057)，時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=81.753，P<0.001)。兩組TESS評(píng)分隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)呈逐漸下降的趨勢(shì)(P<0.05)。治療1、2、4、8周，兩組TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組不同時(shí)間點(diǎn)TESS評(píng)分比較分)

3 討論

驚恐障礙并不是一種良性自限性疾病，不合理的治療會(huì)導(dǎo)致患者抑郁、功能殘疾等不良結(jié)局，造成心血管、呼吸、消化系統(tǒng)等疾病發(fā)生率升高[8]。帕羅西汀等5-羥色胺類(lèi)藥物是治療驚恐障礙的一線(xiàn)用藥，但此類(lèi)藥物起效需要2周左右，許多患者因前期看不到效果而自行停藥或頻繁換藥，造成依從性差，只有不到1/3的患者得到了恰當(dāng)?shù)闹委焄9]。能夠快速起效的措施在該病的治療中非常重要，能增加患者的依從性，改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)、自殺風(fēng)險(xiǎn)。選擇合適的方法提高治療效果及縮短起效時(shí)間仍值得在臨床中探索。

本研究結(jié)果顯示，治療2、4、8周，觀(guān)察組HAMA評(píng)分和PDSS評(píng)分均低于對(duì)照組，觀(guān)察組有效率高于對(duì)照組。這表明采用帕羅西汀聯(lián)合生物反饋可以縮短病程，使帕羅西汀更快起效，增強(qiáng)治療效果。生物反饋的有效性可能與驚恐障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。驚恐障礙與大腦的某些區(qū)域過(guò)度興奮有關(guān)，腦成像研究顯示，在邊緣系統(tǒng)、杏仁核和額葉區(qū)域，患者腦血流量和神經(jīng)遞質(zhì)受體活動(dòng)增加導(dǎo)致大腦功能紊亂；生物反饋利用收集的異常腦電和肌電信號(hào)，將信號(hào)轉(zhuǎn)化為視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)信號(hào)反饋給患者，根據(jù)控制論和操作條件反射理論，提供不同的治療模式，通過(guò)反復(fù)訓(xùn)練、學(xué)習(xí)增加大腦的α波活動(dòng)，調(diào)整大腦的功能，使患者達(dá)到精神和軀體深度的放松狀態(tài)，從而改善驚恐障礙的癥狀[8,10]。生物反饋治療能夠改善驚恐障礙的癥狀和嚴(yán)重程度，還能夠改善孕產(chǎn)婦和普通人群的焦慮癥狀，增強(qiáng)藥物的療效[11-12]。生物反饋能夠明顯改善精神疾病患者的焦慮癥狀，增強(qiáng)帕羅西汀的抗焦慮作用[13-14]，這與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合生物反饋治療能夠降低驚恐障礙患者苯二氮卓類(lèi)藥物的使用率。國(guó)內(nèi)外指南均將5-羥色胺再攝取抑制劑作為驚恐障礙的一線(xiàn)用藥。因苯二氮卓類(lèi)藥物起效迅速，目前仍被廣泛應(yīng)用于驚恐障礙的聯(lián)合治療中。但應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)藥物時(shí)會(huì)存在一些無(wú)法避免的副作用：(1)最常見(jiàn)的為嗜睡，患者身體不協(xié)調(diào)或共濟(jì)失調(diào)，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致車(chē)禍或者精細(xì)操作出現(xiàn)問(wèn)題等；(2)影響患者的認(rèn)知功能，造成不可逆轉(zhuǎn)的潛在記憶損傷；(3)長(zhǎng)期使用造成軀體依賴(lài)、藥物濫用，停藥時(shí)大多會(huì)出現(xiàn)焦慮、失眠、易怒、顫抖等戒斷反應(yīng)[15-16]。聯(lián)合生物反饋可降低苯二氮卓類(lèi)藥物的使用率，降低了上述不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組TESS評(píng)分與對(duì)照組無(wú)明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，生物反饋能夠增加帕羅西汀的療效，而不增加不良反應(yīng)[14,17]。

生物反饋聯(lián)合帕羅西汀治療驚恐障礙，能夠縮短藥物起效時(shí)間并增強(qiáng)藥物治療效果，減少苯二氮卓類(lèi)藥物的使用劑量。但本研究也存在一些不足之處，如未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，未觀(guān)察對(duì)長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率的影響，對(duì)生物反饋的作用機(jī)制未進(jìn)行深入研究。需要進(jìn)一步研究以證實(shí)生物反饋療法對(duì)驚恐障礙的效果。