高笑玉，劉鵬飛，張克非

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院 甲狀腺乳腺腫瘤外科，河南 洛陽 471000)

乳腺癌為常見的惡性腫瘤，發(fā)病率較高，約30%的乳腺癌患者出現(xiàn)人表皮生長因子受體2(human epithelial receptor 2，HER-2)陽性[1]?；瘜W療法為目前治療晚期乳腺癌的主要方案，能有效殺滅腫瘤細胞，但同時損傷其他正常組織細胞，降低機體免疫功能。隨著分子腫瘤學研究的進展，分子靶向治療藥物被逐漸用于乳腺癌的治療，可作用于癌細胞某些位點，降低正常細胞損傷的風險。曲妥珠單抗為主要的靶向治療藥物，是一種單克隆抗體，可以HER-2為作用靶點，引發(fā)多種細胞內(nèi)生物效應，殺傷腫瘤細胞[2]。本研究主要探討曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案對HER-2陽性晚期乳腺癌的應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年2月至2018年2月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院治療的74例HER-2陽性晚期乳腺癌患者，患者均為女性。按照治療方案將患者分為聯(lián)合組和化療組，每組37例。化療組年齡33～64歲，平均(48.23±7.51)歲；病理組織類型為小葉癌4例，浸潤型導管癌31例，黏液腺癌2例；TNM分期為Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。聯(lián)合組年齡34～65歲，平均(48.92±7.15)歲；病理組織類型為小葉癌3例，浸潤型導管癌32例，黏液腺癌2例；TNM分期為Ⅲ期27例，Ⅳ期10例。兩組患者年齡、病理組織類型、TNM分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①經(jīng)病理組織學檢查確診；②免疫組織化學測定為HER-2標志物陽性；③預計生存期>3個月；④KPS評分>60分；⑤患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①處于妊娠期或哺乳期；②合并其他惡性腫瘤；③入組前1個月實施其他相關治療或放射療法及化學療法；④嚴重肝、腎功能障礙。

1.3 治療方法化療組患者接受GX化療方案，于第1、8天靜脈滴注1 000 mg·m-2吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20123340)；第1～14天口服卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073023)1 000 mg·m-2。每個周期21 d。聯(lián)合組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案，GX化療方案同化療組，曲妥珠單抗(羅氏公司，注冊證號S20050008)靜脈滴注，首次劑量為4 mg·kg-1，以后劑量為2 mg·kg-1，每周1次。兩組均治療4個周期。

1.4 療效判定標準完全緩解，即病灶完全消失；部分緩解，即病灶長徑總和減少≥30%；疾病進展，即病灶長徑總和增大≥20%或新增病灶；疾病穩(wěn)定，即病灶長徑總和減少<30%或增大<20%。

1.5 觀察指標(1)疾病緩解率。(2)血清腫瘤標志物變化。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3～5 mL，離心后分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者癌相關糖蛋白抗原(cancer antigen 153，CA153)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)水平(所用試劑、試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司)。(3)血清T細胞亞群水平。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血2～3 mL，離心取上清液，采用堿性磷酸酶法檢測血清T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)水平(所用試劑、試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司)。(4)患者生存情況。隨訪1 a，比較兩組生存情況。

2 結(jié)果

2.1 疾病緩解率聯(lián)合組完全緩解者3例，部分緩解者20例，疾病穩(wěn)定者11例，疾病進展者3例；化療組完全緩解者1例，部分緩解者13例，疾病穩(wěn)定者14例，疾病進展者9例。聯(lián)合組疾病緩解率為62.16%(23/37)，高于化療組的37.84%(14/37)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.378，P=0.036)。

2.2 血清腫瘤標志物水平治療后聯(lián)合組患者血清CA153、ICAM-1和CEA水平低于化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.3 血清T細胞亞群水平與化療組比較，治療后聯(lián)合組患者血清CD3+、CD4+水平較高，CD8+水平較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4 生存率隨訪1 a，聯(lián)合組失訪2例，化療組失訪2例。聯(lián)合組非腫瘤死亡7例，腫瘤死亡4例；化療組非腫瘤死亡10例，腫瘤死亡12例。聯(lián)合組生存率為68.57%(24/35)，高于化療組的37.14%(13/35)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.937，P=0.008)。

表2 兩組患者血清T細胞亞群比較

3 討論

乳腺癌為常見惡性腫瘤，可破壞乳房結(jié)構，同時癌細胞可隨淋巴或血液擴散至全身，嚴重威脅患者生命。研究發(fā)現(xiàn)，正常乳腺組織HER-2呈陰性或低表達，而乳腺癌患者HER-2水平異常升高，與病灶大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預后不良因素有關[3]。臨床治療晚期乳腺癌以化療為主，能有效殺滅癌細胞，但單純應用化療治療效果不穩(wěn)定，對于HER-2陽性患者抑制病情能力較差，易發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]。曲妥珠單抗為重組脫氧核糖核酸衍生單克隆抗體，以HER-2基因為靶點，能抑制HER-2蛋白表達，減少細胞生長信號傳遞，降低細胞膜HER-2蛋白水平，抑制腫瘤生長，同時還能通過補體依賴細胞毒性作用和抗體依賴細胞毒性作用，誘導機體殺滅腫瘤細胞[5]。肖聰?shù)萚6]研究顯示，在CAF化療治療晚期乳腺癌的基礎上加用曲妥珠單抗總有效率達92.4%，且治療后1 a進展率明顯降低。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組疾病緩解率和生存率均高于化療組，提示HER-2陽性晚期乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案治療能提高疾病緩解率和生存率，與上述研究結(jié)果[6]相似。T細胞亞群水平變化可反映免疫功能在晚期乳腺癌病情變化中的狀態(tài)，指導臨床治療及預后判斷[7]。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組治療后血清CD3+、CD4+水平較化療組高，CD8+水平較化療組低，表明曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者能改善免疫功能。

腫瘤標志物為細胞癌變發(fā)生、發(fā)展過程中分泌的活性物質(zhì)，其變化水平與治療效果有關，對判斷協(xié)助腫瘤化療后治療效果具有重要意義。CEA是一種糖蛋白，為廣譜腫瘤標志物；CA153是一種黏液性糖蛋白；ICAM-1為細胞黏附分子，可促進內(nèi)皮細胞向病灶黏附，參與新生血管生成，檢測三者水平可用于療效的判斷[8-10]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者血清CA153、CEA、ICAM-1水平低于化療組，表明曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案治療能降低HER-2陽性晚期乳腺癌患者血清CA153、CEA、ICAM-1水平。

綜上，曲妥珠單抗聯(lián)合GX化療方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌患者能降低血清CA153、ICAM-1、CEA水平，改善免疫功能，從而提高疾病緩解率、生存率。