賈樹偉 鄔真力

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的、多系統(tǒng)的慢性炎性疾病，其特征為滑膜炎和血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，他可以影響人體所有關(guān)節(jié)，但主要以四肢的小關(guān)節(jié)為主，表現(xiàn)為晨僵、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畸形等，是人群致畸、致殘的主要原因，給病人家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。隨著年齡增長，RA患病率增加，其中，60歲以上人群的RA定義為老年性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（EORA）。隨著全球人口老齡化，EORA 患病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著老年人的健康。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球RA 人群患病率約為1.2%，而其中三分之一的病人為EORA［1-2］。瑞士一項(xiàng)包含592 例RA 病人的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，RA 發(fā)病年齡呈正態(tài)分布，單峰為50～60 歲，其中EORA 病 人 占38.2%［3］。美 國EORA 患 病 率 為2%，約占總RA 的10%～33%［4-5］。而我國EORA 的患病率則為0.32%～0.36%，占總RA的40%［6］。隨著人口預(yù)期壽命的延長，預(yù)測(cè)未來EORA 的患病率還會(huì)進(jìn)一步增加［4］。

1 維生素D的功能與檢測(cè)

維生素D 是人體的一種類固醇激素，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝，維持體內(nèi)鈣磷水平穩(wěn)定，其來源小部分是經(jīng)食物攝取，大部分是7-脫氫膽固醇通過紫外線照射在皮膚上轉(zhuǎn)化生成。食物攝取和轉(zhuǎn)化生成的維生素D無生物學(xué)活性，需在肝腎經(jīng)過2次轉(zhuǎn)化，生成具有活性的1，25二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］，活化的1，25（OH）2D3通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合而發(fā)揮作用。隨著對(duì)維生素D 功能的不斷探索，人們發(fā)現(xiàn)除了調(diào)節(jié)人體的鈣磷代謝外，其在人體免疫系統(tǒng)方面扮演的角色更加引人注目。研究顯示，維生素D 能夠增強(qiáng)人體固有免疫反應(yīng)，抑制獲得性免疫反應(yīng)，起到抗炎、維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用，被認(rèn)為是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)劑［7］。維生素D 在血液循環(huán)中主要以25 羥維生素D［25（OH）D］的形式穩(wěn)定存在，因此，血清25（OH）D 水平是評(píng)價(jià)人體維生素D 功能和營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)。然而，關(guān)于血清25（OH）D 的參考值范圍尚未統(tǒng)一，一般認(rèn)為血清25（OH）D ＜20 ng/mL（50 nmol/L）為維生素D 缺乏，＜30 ng/mL（75 nmol/L）為不足。目前，人群維生素D 水平不足或缺乏已成為一項(xiàng)全球問題。根據(jù)資料顯示，人群維生素D 不足的發(fā)生率為30%～50%，全球近10 億人存在維生素D 不足或缺乏［8］。而老年人作為一個(gè)特殊群體，因飲食因素、戶外活動(dòng)減少、胃腸吸收減弱、腎功能減退等多方面原因，其體內(nèi)維生素D 往往較年輕病人更為缺乏。根據(jù)資料顯示，我國有70%～90%的老年人存在維生素D缺乏，90%以上的80～89歲高齡老年人存在維生素D 不足［9］。越來越多的證據(jù)表明，維生素D 不足或缺乏可能與許多老年慢性疾病的發(fā)病顯著相關(guān)，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、RA等。

2 維生素D參與EORA發(fā)病

新近研究表明，維生素D 通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在RA中發(fā)揮免疫穩(wěn)態(tài)和抗炎活性的作用［10］。趙慧等［11］發(fā)現(xiàn)，維生素D可以通過多種途徑促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的表達(dá)及分化，從而阻止RA 病人炎癥反應(yīng)的過度激活，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。溫鴻雁等［12］證實(shí)，維生素D 可以降低炎癥因子IL-6、IL-17、IL-22 和TNF-α的表達(dá)，并且刺激IL-4等抗炎因子的產(chǎn)生，從而抑制RA 病人的滑膜炎癥。另一項(xiàng)研究表明，維生素D 也可以抑制B 細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)其凋亡，并抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而減弱RA 病人體液免疫反應(yīng)［13］。同樣，Baeke 等［14］發(fā)現(xiàn)，維生素D 還可以下調(diào)單核/巨噬細(xì)胞MHCⅡ類分子和共刺激信號(hào)分子的表達(dá)，抑制其向T 淋巴細(xì)胞呈遞抗原，減弱T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而控制RA 病人的細(xì)胞免疫反應(yīng)。此外，許多研究表明，RA 病人維生素D水平明顯低于健康對(duì)照者，同樣提示維生素D 參與了RA 的發(fā)病［15］。然而研究顯示，相比青壯年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（YORA），EORA 病人起病更急，病情進(jìn)展更為迅速，有學(xué)者表示其原因可能與老年人內(nèi)分泌系統(tǒng)改變、機(jī)體炎癥因子及氧自由基增多以及老年人維生素D更為缺乏有關(guān)［16-17］。

3 維生素D與EORA活動(dòng)性的關(guān)系

何忠斌等［18］納入了60 例RA 病人與60 例健康對(duì)照者，結(jié)果顯示RA病人血清維生素D水平更低，且與病情活動(dòng)度明顯相關(guān)。呂成銀等［19］發(fā)現(xiàn)，維生素D 水平與RA 疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)。但是，也有相關(guān)研究結(jié)果表明二者無關(guān)。Hiraki 等［20］認(rèn)為，血清維生素D水平與RA 疾病活動(dòng)度沒有相關(guān)性。但是，該研究僅納入了40～50 歲的女性RA 病人，未包括男性及老年RA 病人，其結(jié)果存在一定局限性。因此，關(guān)于血清維生素D 水平與EORA 病人疾病活動(dòng)度是否有關(guān)，未來還需要更多更大樣本的研究來驗(yàn)證。

4 維生素D在EORA中的防治作用

EORA 病人因高齡、維生素D 缺乏、低鈣、戶外運(yùn)動(dòng)減少、不規(guī)則服用糖皮質(zhì)激素等原因易并發(fā)骨質(zhì)疏松，而維生素D 可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，適量補(bǔ)充維生素D（800～1200 IU/d），能夠有效改善和預(yù)防EORA 病人的骨質(zhì)疏松［21-22］。此外，維生素D的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，未來也可能成為治療EORA 的新方向。但是，目前相關(guān)研究只報(bào)道了其作為輔助治療措施的作用。曾婷等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D 水平降低是RA病人發(fā)生亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，活性維生素D 干預(yù)對(duì)改善RA 病人亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有顯著作用。Ranganathan 等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D 不足的RA 病人補(bǔ)充維生素D，可以預(yù)防IL-17介導(dǎo)的血管功能障礙。另一項(xiàng)研究評(píng)估了維生素D緩解早期RA疼痛的效果，結(jié)果顯示給予早期RA病人維生素D 治療可以顯著緩解疼痛［25］。關(guān)于維生素D能否成為治療EORA 的一種新選擇，未來還需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

作為RA 疾病的一種特殊類型，EORA 的發(fā)病率正逐年增加，探索其發(fā)病機(jī)制與新的治療方案一直是臨床醫(yī)生與科研工作者不斷努力的方向。最近，有關(guān)維生素D 的免疫調(diào)節(jié)作用引起了學(xué)者們的重視，尤其是其在EORA 發(fā)病過程中扮演的抗炎、維持免疫穩(wěn)態(tài)作用引人矚目。血清維生素D 與EORA 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其可能是預(yù)測(cè)EORA 疾病活動(dòng)度的一種標(biāo)志物，而補(bǔ)充維生素D 也可能是一種新的治療EORA的有效手段。但是，目前關(guān)于維生素D 對(duì)EORA 的診斷、治療作用研究仍處在起步階段，未來還需要更多、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行更深入的研究，為其在EORA中的應(yīng)用提供更多、更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。