孫艷麗 鄧偉 沈靜

缺血性腦卒中是全球死亡和長期殘疾的主要原因［1］。T2DM 是缺血性卒中的主要危險因素。據報道，T2DM 病人的缺血性卒中風險比普通人群高2～6倍，卒中復發(fā)風險也更高［2］。研究發(fā)現，缺血性卒中病人的急性期FPG 水平持續(xù)高于11.11 mmol/L 與腦梗死面積擴大和臨床預后差相關，提示血糖管理是缺血性腦卒中病人急性期治療的重要內容［3］。關于住院血糖控制，美國心臟協會和美國卒中協會發(fā)布的急性卒中早期治療指南提出，病人的葡萄糖目標為140～180 mg/dL，皮下注射胰島素是首選藥物［4］。然而，胰島素治療與低血糖發(fā)生率增加有關，并且對改善急性缺血性卒中后的神經功能缺損沒有任何作用［5］。在這方面，新出現的證據表明，胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物可能對缺血性卒中合并DM 病人產生有益作用，他可以抑制氧化應激和炎癥反應，刺激神經細胞分化、增強突觸可塑性、促進神經細胞存活，并可通過調控部分關鍵酶的表達和神經遞質的釋放，減少腦梗死面積，從而發(fā)揮神經保護用。本綜述總結了GLP-1RA 在急性缺血性卒中病人治療中的潛在作用的證據。

1 GLP-1RA概述

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）主要由小腸L細胞分泌，又稱為腸促胰島素，在體內主要有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）兩種活性形式。在胰腺內，GLP-1 與胰高血糖素樣-1 受體（GLP-1R）結合后主要通過環(huán)磷酸腺苷-激活蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路發(fā)揮作用，如促進胰島素的合成和分泌、增強胰島素信號通路、促進胰島B細胞增殖、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、減少肝糖輸出及增強外周組織的葡萄糖敏感性等［6］。GLP-1R 是一種G 蛋白偶聯受體，除胰腺外，還在大腦、心臟和肺等多種組織中均有表達，用125-I 標記的GLP-1（7-36）對人組織切片進行放射自顯影，發(fā)現GLP-1R 在中樞神經中的含量很高，提示其在神經系統可能具有重要作用［7］。但GLP-1在人體內半衰期短，1～2 min 就被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解，從而失去生物學活性。因此，GLP-1RA被開發(fā)應用于臨床，包括多肽類和非多肽兩類。

1.1 多肽類GLP-1RA 利拉魯肽（liraglutide）是人工合成的GLP-1 長效類似物，與人的GLP-1 具有97%同源性，他將GLP-1 第34 位的賴氨酸替換為纈氨酸，同時第26 位增加一條棕櫚酰脂肪酸側鏈，該長效衍生物酰胺鍵與血漿白蛋白結合，可延緩腎臟的代謝清除率，體內半衰期可達10 h。重組醋酸艾塞那肽（exendin-4）是Eng 等［8］從大毒蜥唾液中分離得到的GLP-1類似物，與人GLP-1 有53%的同源性，可抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，且比GLP-1半衰期更長。Amylin 和EliLilly 公司共同研發(fā)的GLP-1RA 艾塞那肽（exenatide）是exendin-4 的人工合成品，于2005 年被批準用于治療T2DM，他有短效制劑和長效制劑，目前正在研究艾塞那肽的替代制劑。艾塞那肽不僅可以降低FPG 和HbA1c，還能幫助減輕體質量。

1.2 非多肽類GLP-1RA 非多肽類GLP-1RA 可作為變構調節(jié)劑輔助調節(jié)GLP-1R 激活通路，特別是cAMP 信號通路。Chen 等［9］研究發(fā)現,第1 個非肽類GLP-1RA Boc5與GLP-1R 的結合位點與內源性GLP-1相同，可直接口服，克服了多肽類GLP-1RA 藥物注射的缺點，Boc5 給藥3～4 周后，大鼠動物模型中HbA1c和糖耐量試驗正常化，同時具有降血脂、胰島素增敏、減少進食及減輕體質量等作用。

2 GLP-1RA的神經保護機制

GLP-1RA 怎樣降低腦血管疾病風險，及如何改善病人記憶功能的具體作用機制尚不完全清楚。GLP-1R 廣泛表達于大腦神經元細胞，也可在星形膠質細胞、小膠質細胞和血管內皮細胞中表達。有研究顯示，GLP-1 可通過調節(jié)GLP-1R 表達、炎癥介質釋放、內皮細胞滲漏、細胞興奮毒性、血腦屏障通透性、谷氨酸遞質釋放、細胞凋亡、神經元損傷和再生等各種病理生理機制，促進神經保護［10］。同時，GLP-1RA不同的化合物結構、給藥方式及藥代動力學可能會有不同的效果。誘導缺血性卒中模型后，發(fā)現GLP-1R在星形膠質細胞、γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經元和小膠質細胞中表達上調［11］，且在缺血后第1 天，缺血區(qū)域GLP-1R 表達增加，隨后減少，而在星形膠質細胞和間質細胞中，GLP-1R 在10 d 后第2 次表達增加，提示神經保護作用與GLP-1R的表達有關［12］。研究發(fā)現，艾塞那肽和西他列汀均可減少促炎細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6，并增加抗炎細胞因子的產生，如IL-10［13-14］。與對照相比，艾塞那肽不僅可以降低細胞間黏附分子（ICAM-1）的表達，也可使基質金屬肽酶（MMP-9）的表達降低，同時還能減弱細胞缺氧誘導因子1-α（HIF-1α）的表達，減少血管IgG 的外滲。就神經元再生而言，艾塞那肽誘導卒中后2 周內腦室下區(qū)細胞增殖，但未報道卒中誘導的神經再生［15］。關于GLP-1RAs 對腦血管影響，目前研究結果并不一致，有的認為GLP-1RAs 可顯著改善缺血病人的血管功能，而有研究發(fā)現GLP-1RAs并不影響腦血流量。已有研究證實，GLP-1 及其類似物利拉魯肽、exendin-4 都可以通過血腦屏障［16］，促進神經細胞生長、增殖、修復，抑制凋亡，減輕炎癥反應［17］，改善記憶和大腦中的神經突觸可塑性［18］，但目前還不清楚其他GLP-1RA 是否可以通過完整或破壞的血腦屏障。因此，GLP-1RA的神經保護作用使他們極有可能成為治療缺血性卒中的新型藥物。

3 GLP-1RA對缺血性卒中風險的影響

GLP-1RA 通常被用于T2DM 病人的標準治療中，但對心血管疾病、腦卒中的影響仍然未知。幾項大型隨機安慰劑對照試驗評估了GLP-1RA 對T2DM 病人缺血性卒中風險的影響。在急性冠狀動脈綜合征利西那肽（lixisenatide）用藥評價（ELIXA）試驗中，共納入了180 d內曾發(fā)生心肌梗死或因不穩(wěn)定型心絞痛住院的6068例病人，在25個月的中位隨訪期間發(fā)現，利西那肽并未改變主要心血管事件、卒中及其他嚴重不良事件的發(fā)生率［19］。探討利拉魯肽對DM 的作用和影響的心血管評價結果（LEADER）研究分析顯示，利拉魯肽對致死性或非致死性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率沒有影響［20］。相比之下，SUSTAIN-6 試驗評估了索馬魯肽對T2DM 病人心血管和其他長期結果的影響，隨訪2.1 年后發(fā)現，用索馬魯肽治療可使非致命性卒中的風險降低39%［21］。在艾塞那肽心血管事件降低研究（EXSCEL）中，隨訪3.2 年后發(fā)現，艾塞那肽對致死性或非致死性卒中的發(fā)生率也沒有影響［22］。隨后的HARMONY 研究也證實，阿必魯泰對致命性或非致命性卒中風險沒有影響［23］。最近Barkas等［24］納入了ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL 和HARMONY 試驗數據中的42 358 例病人進行Meta 分析，發(fā)現與對照組相比，用GLP-1RA治療，總卒中風險降低13%，且亞組分析顯示致命性卒中風險可降低16%。

4 GLP-1RA對缺血性卒中療效的影響

在過去幾年中，AD、PD、亨廷頓氏癥和創(chuàng)傷性腦損傷等神經系統疾病動物模型都發(fā)現了GLP-1RA 的神經保護作用，這一研究領域正在迅速發(fā)展。Teramoto 等［25］通過小鼠短暫性大腦中動脈阻塞致卒中模型發(fā)現，當卒中發(fā)作時或1 h內給予exendin-4，其具有神經保護作用，可顯著改善神經功能缺損；在3 h 后，其神經保護作用消失。Darsalia 等［26］研究發(fā)現，即使卒中3 h 后給藥，exendin-4 在大腦皮層和紋狀體中也具有神經功能保護作用，但通過對不同給藥時間的比較研究發(fā)現，GLP-1RA 在缺血性損傷后立即給藥似乎更有益。關于GLP-1RA 與其他降糖藥在缺血性卒中動物模型中的研究較少見。Briyal等［27］用利拉格魯肽預處理正常大鼠和DM 大鼠，均顯示其對卒中的大鼠有神經保護作用，可能與減少細胞凋亡和氧化應激有關。最近一項針對DM 大鼠的研究顯示，在誘導大腦中動脈閉塞卒中前使用利拉魯肽治療7 d可減少腦梗死體積，而采用二甲雙胍雖然可降低血糖水平，但對卒中沒有效果［28］。

GLP-1RA 在缺血性卒中動物模型中的有益作用與GLP-1R 依賴性有關，因為敲除GLP-1R 的小鼠沒有顯示出GLP-1RA 治療的益處。此外，GLP-1R 在缺血性腦區(qū)域表達減少，這種下降可被GLP-1RA 逆轉［12］。GLP-1R激活可通過調節(jié)c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路抑制環(huán)加氧酶-2，后者可誘導炎癥反應，導致神經元凋亡［17］。GLP-1R 激活也可減少缺血性卒中后的氧化應激，這有助于減少腦梗死面積［29］。另一方面，GLP-1RA 的神經保護作用似乎與其降血糖功能無關，因為在非DM 動物中，盡管血糖水平沒有變化，但其神經保護功能作用類似［15］。

5 結論

綜上所述，GLP-1RA 可減少缺血性卒中后腦梗死體積，改善神經功能預后，這可能與其抑制炎癥介質釋放及內皮細胞滲漏、減少細胞凋亡、促進神經元再生等機制有關。因此，在卒中負擔日益嚴重的今天，GLP-1RA 似乎為缺血性卒中合并DM 病人神經保護方面提供了一個新的思路。當然這種治療策略的可行性、安全性和有效性需要更大規(guī)模的多中心臨床隨機對照試驗所驗證。