黃馨儀 翁衛(wèi)群 韓悅

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的許多基本功能比如感覺、認(rèn)知、身體功能等會(huì)下降，這使得他們很容易發(fā)生跌倒、殘疾甚至死亡等不良事件。步態(tài)異常和認(rèn)知功能下降在老年人中常見，越來越多的證據(jù)表明，這2種疾病是癡呆前期綜合征（pre-dementia syndrome），即在癡呆有明顯癥狀之前就已經(jīng)存在［1］。步態(tài)異常和認(rèn)知下降并存不僅是潛在的病理指標(biāo)，也是癡呆發(fā)展的有力指標(biāo)。與出現(xiàn)單一的認(rèn)知下降或緩慢步態(tài)相比，運(yùn)動(dòng)認(rèn)知功能減退綜合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）在多個(gè)研究中被證明提高了癡呆的預(yù)測(cè)效度［2］。目前，國外多個(gè)研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了深入細(xì)致的步態(tài)參數(shù)與認(rèn)知障礙程度以及兩者關(guān)系的臨床研究，提示步態(tài)異?？勺鳛檎J(rèn)知功能障礙發(fā)病早期的判斷指標(biāo)。目前我國對(duì)MCR 的研究尚處于起步階段，本文針對(duì)MCR進(jìn)行綜述。

1 MCR的概述

1.1 定義 MCR的定義是指在沒有癡呆或運(yùn)動(dòng)障礙的老年人中同時(shí)存在主觀認(rèn)知障礙（subjective cognitive complaint，SCC）和緩慢步態(tài)［3］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與發(fā)生認(rèn)知障礙相比，伴有步態(tài)減慢的認(rèn)知減退早出現(xiàn)了十幾年，因此研究者們認(rèn)為MCR 是預(yù)測(cè)各種老年疾病如癡呆、跌倒、殘疾和死亡率的有效工具［4］。研究發(fā)現(xiàn)，在美國和歐洲的老年人群中，MCR 與認(rèn)知功能衰退、癡呆發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括AD 和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）［2-3］。有研究認(rèn)為，在癡呆前期的各階段中，主觀認(rèn)知損傷（subjective cognitive impairment，SCI）是第一階段；第二階段是孤立的輕度認(rèn)知功能障礙（ mild cognitive impairment，MCI）或MCR；最后階段即MCI和MCR兩者的結(jié)合［5-6］。

1.2 亞型 不同的量化步態(tài)參數(shù)顯示出與認(rèn)知領(lǐng)域不同的關(guān)聯(lián)。例如，擺動(dòng)時(shí)間可以預(yù)測(cè)記憶區(qū)域的衰退，步長(zhǎng)可以預(yù)測(cè)執(zhí)行區(qū)域的衰退［7］，定量步態(tài)參數(shù)可以預(yù)測(cè)認(rèn)知的衰退［8］和癡呆［7］。之前的研究已經(jīng)報(bào)道，以下8個(gè)步態(tài)變量與認(rèn)知功能、癡呆以及跌倒有關(guān)，即步速、步幅、節(jié)奏、擺動(dòng)階段、站位階段、雙支撐階段、步幅變異性和擺動(dòng)時(shí)間變異性［9］。因此有研究者選擇步速、步幅、搖擺時(shí)間、步長(zhǎng)變異性和擺動(dòng)時(shí)間變異性將MCR分成了4個(gè)亞型：短步距MCR（MCR stride length，MCRsl）、慢搖擺MCR（MCR swing time，MCRsw）、步距易變MCR（MCR stride length variability，MCRslv）以及搖擺時(shí)間易變MCR（MCR swing time variability ，MCRswv）［10］。MCRsl 和MCRsw 被定義為低于同年齡和性別人群平均值1 個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，MCRslv 和MCRswv 被定義為高于同年齡和性別人群平均值1 個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。MCR 的亞型之間不是相互排斥的。MCR亞型呈現(xiàn)出不同的認(rèn)知障礙的特征：較低的整體認(rèn)知功能與MCRv有關(guān)，而MCRswv則主要與記憶下降有關(guān)［11］。MCR 亞型能夠識(shí)別具有不同認(rèn)知和危險(xiǎn)因素特征的老年人，并預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙。不同的MCR亞型反映了認(rèn)知特征的差異，這可能幫助我們發(fā)現(xiàn)不同的潛在的癡呆病理，但還需要進(jìn)一步的臨床病理研究來支持這些發(fā)現(xiàn)。

2 發(fā)病率

研究表明，年齡增長(zhǎng)與MCR 顯著相關(guān)，然而MCR患病率在性別上差異不顯著［1-2］。據(jù)報(bào)道，60歲以上的男性MCR 的發(fā)病率為6.9%，女性為7.2%。Verghese等［2］的一項(xiàng)涉及全球17 個(gè)國家的26 082 例老年人（年齡60～114 歲）的研究顯示：MCR 在老年人群中常見，全球患病率約為9.7%。MCR 在6 個(gè)低收入或中等收入國家（南非、俄羅斯、中國、印度、墨西哥、加納）的患病率為5.3%～15.5%。Verghese等［3］在美國社區(qū)人群中的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)9 年對(duì)照研究表明，MCR 的總患病率為7%，MCR組的癡呆發(fā)病率為66/1000人·年，非MCR組為24/1000人·年。2015年，一項(xiàng)由日本國家老年病學(xué)和老年病學(xué)老年綜合征研究中心開展的，共9683例老年人（52%為女性，平均年齡73.6 歲）參與的研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人MCR 的患病率為6.4%。在愛爾蘭的社區(qū)中發(fā)現(xiàn)，老年人MCR的患病率為2.56%［11］。法國的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，MCR的患病率為18.2%［6］。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 炎癥反應(yīng)和心血管疾病及其危險(xiǎn)因素（cardiovascular disease and their risk factors，CVDRF） 低度慢性炎癥或“炎癥老化”可能是老年人步態(tài)緩慢和認(rèn)知功能下降的主要生物學(xué)原因之一。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，他會(huì)導(dǎo)致老年人心血管功能紊亂，從而增加功能損失（包括認(rèn)知能力和身體機(jī)能）。此外，慢性炎癥會(huì)直接影響老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如淀粉樣蛋白斑塊），并增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Beauchet 等［5］發(fā)現(xiàn)，MCR 與CVDRF 存在顯著相關(guān)性，這些發(fā)現(xiàn)提示血管機(jī)制可能是MCR 病理生理學(xué)的基礎(chǔ)。我們需要更多的研究來佐證這一因素，因?yàn)榻】禒顩r的潛在差異以及行為、文化和生活方式因素的差異可能影響不同人群中MCR與CVDRF的相關(guān)性。

3.2 肥胖 多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖也是MCR 的一個(gè)危險(xiǎn)因素［2］。趙筱汐等［12］認(rèn)為，肥胖能夠促進(jìn)機(jī)體多種炎性因子的分泌，并通過炎性因子誘發(fā)肥胖相關(guān)并發(fā)癥，或調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路、激活神經(jīng)細(xì)胞、引發(fā)神經(jīng)炎癥等途徑，繼而影響腦部功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。弗雷明漢心臟研究報(bào)告稱，與非肥胖病人相比，肥胖病人的認(rèn)知功能受損程度更為明顯［13］。

3.3 腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD） CSVD 是引起老年人認(rèn)知下降的重要原因之一。研究者發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死病人發(fā)生輕度血管認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素主要包括受教育程度、病灶位置、頸動(dòng)脈斑塊、高血壓、DM、高脂血癥、CHD 等［14］。Wang 等［15］的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在印度老年人群中，額葉腔隙性腦梗死的發(fā)生與MCR 有關(guān)。MCR 中同時(shí)存在步態(tài)和認(rèn)知缺陷可能表明大腦結(jié)構(gòu)或功能區(qū)早期的改變。

3.4 抑郁癥及其藥物作用 有文獻(xiàn)指出，老年人MCR發(fā)生與抑郁癥有關(guān)［16］。此前有研究表明，使用抗抑郁藥與步速、步幅縮短有關(guān)［17］。就目前來說，抗抑郁藥的使用對(duì)MCR 的影響的觀點(diǎn)比較新穎，可能是未來研究的一個(gè)重要方向。

3.5 生活方式 在生活方式上，久坐和缺乏運(yùn)動(dòng)都是MCR 的危險(xiǎn)因素［11］。有研究使用了兩個(gè)問題來調(diào)查受試者是否缺乏體育運(yùn)動(dòng)：“你是否進(jìn)行適度的體育鍛煉或是以保持身體健康為目的的運(yùn)動(dòng)?”和“你是否進(jìn)行旨在保持身體健康的低強(qiáng)度體育鍛煉?”如果受試者對(duì)這兩個(gè)問題都回答“不”，那么被定義為缺乏運(yùn)動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，健康組比MCR 組的受試者更頻繁地進(jìn)行體育活動(dòng)鍛煉［18］。因此增加體育活動(dòng)、鍛煉肌肉和強(qiáng)調(diào)健康飲食的干預(yù)措施可能是提高M(jìn)CR 病人生存的有益策略，應(yīng)該進(jìn)行更深入的研究。

3.6 其他危險(xiǎn)因素 有文獻(xiàn)指出，老年人的MCR 發(fā)生率還與PD、DM、卒中、跌倒有關(guān)。目前由于不同的人種在健康、行為和生活方式等方面存在差異，因此在不同社會(huì)背景中研究MCR的危險(xiǎn)因素是必要的。

4 MCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)

MCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在MCI的標(biāo)準(zhǔn)之上的，不同的一點(diǎn)是，以MCI的認(rèn)知測(cè)試為基礎(chǔ)的客觀認(rèn)知損害標(biāo)準(zhǔn)被MCR 中的緩慢步態(tài)所取代。（1）存在主觀的認(rèn)知障礙。常使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷評(píng)估，例如臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）、老年抑郁量表（GDS）或AD8 癡呆篩查問卷。（2）存在緩慢步態(tài)：定義為速度低于同年齡和性別人群平均值1個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。（3）具有日常生活能力：在穿衣、進(jìn)出房間、洗澡或淋浴、吃飯、進(jìn)出床和使用廁所時(shí)沒有困難。（4）沒有癡呆：主要根據(jù)精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊(cè)（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）和臨床神經(jīng)學(xué)檢查，醫(yī)生通過病人主訴、回顧病史、認(rèn)知問卷測(cè)試和（或）臨床訪談進(jìn)行癡呆的臨床診斷。見表1。

5 步態(tài)評(píng)估

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的步態(tài)參數(shù)（如速度、步長(zhǎng)、擺動(dòng)時(shí)間）會(huì)受到肌肉骨骼功能、運(yùn)動(dòng)功能、平衡、體位反射、感覺功能和感覺運(yùn)動(dòng)整合以及心血管功能紊亂的影響，從而導(dǎo)致步態(tài)異常。研究表明，大約35%70歲以上的老年人和大多數(shù)85歲以上的老年人有臨床診斷的步態(tài)異常［19］。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病在老年人中也常以步態(tài)障礙為早期癥狀，因此老年人步態(tài)障礙是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，常預(yù)示疾病的發(fā)生或發(fā)展。步態(tài)障礙即使在健康老年人中也是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，高度預(yù)示認(rèn)知功能下降及癡呆的發(fā)生［20］。盡管緩慢步態(tài)可能由神經(jīng)學(xué)以及非神經(jīng)學(xué)原因引起。但先前已有研究表明，不管其潛在病因如何，緩慢步態(tài)本身或者作為MCR的一部分，都與癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［3］。因此，使用步速作為MCR 的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，提高了MCR 作為癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具在各種臨床環(huán)境中的可行性［10］。目前，研究者們?cè)谑占疢CR的步態(tài)情況時(shí)常常使用的方法有GAITRite?系統(tǒng)或定時(shí)步行測(cè)試。

5.1 GAITRite?系統(tǒng) GAITRite?系統(tǒng)是一種成熟的量化步態(tài)的方法，被研究者們廣泛應(yīng)用于臨床和科研領(lǐng)域，具有良好的有效性和可靠性［21］。GaitRite?墊子是一種便攜式走道，內(nèi)置壓力傳感器，當(dāng)受試者走到墊子上時(shí)，他能夠記錄各種速度空間步態(tài)參數(shù)，包括行走速度、步調(diào)、步幅長(zhǎng)度、支撐力和腳的放置角度［22］。走道尺寸為8.5 m×0.9 m×0.01 m（長(zhǎng)×寬×高），有效記錄面積為6.1 m×0.61 m（長(zhǎng)×寬）［10］。步態(tài)速度在正常步行狀態(tài)中由研究助理或護(hù)理人員進(jìn)行測(cè)量。受試者被要求在一個(gè)安靜、光線充足的房間里，穿著舒適的鞋子，沒有任何附加的監(jiān)視器，以他們通常的速度，在裝有儀器的走道上行走。研究者可以選取速度、步幅、擺幅時(shí)間、擺幅長(zhǎng)度變異性和擺幅時(shí)間變異性定義受試者M(jìn)CR的亞型［10］。

5.2 定時(shí)步行測(cè)試 除了大多數(shù)研究常用的GAITRite?系統(tǒng)來測(cè)量病人的步態(tài)，按照一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化程序的定時(shí)步行測(cè)試也是研究者們常用的測(cè)試方式之一。例如，日本的研究者在收集MCR 老年人的步態(tài)速度時(shí)采用了6.4 m 步行測(cè)試，測(cè)試者對(duì)參與者在地板上標(biāo)記的中間2.4 m 區(qū)域進(jìn)行計(jì)時(shí)，計(jì)算步行速度。還有加拿大研究者在收集資料時(shí)使用的是6 m步行測(cè)量方法，計(jì)算步行速度。

6 MCR的預(yù)測(cè)作用

6.1 對(duì)殘疾的預(yù)測(cè)作用 殘疾被定義為需要幫助或無法完成日常生活中的七項(xiàng)活動(dòng)中的任何一項(xiàng)：洗澡、在家里走路、起身、穿衣、喂食、上廁所和梳洗［23］。目前討論MCR 與殘疾之間關(guān)系的研究較少。然而有研究指出，如果不在早期階段給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)療照顧，同時(shí)存在記憶力下降和身體限制的老年人很可能會(huì)發(fā)生殘疾（或失去獨(dú)立性）。

6.2 對(duì)跌倒的預(yù)測(cè)作用 跌倒的危險(xiǎn)因素是多因素的，包括身體損傷，如步態(tài)和平衡的降低，以及在執(zhí)行功能、注意力、處理速度和記憶領(lǐng)域的認(rèn)知損傷。老年人行走時(shí)，步態(tài)容易出現(xiàn)各種復(fù)雜的問題，而步態(tài)異常是老年人跌倒最常見的危險(xiǎn)因素，也預(yù)示著癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］。Callisaya 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，MCR 病人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%，MCR 是一種高風(fēng)險(xiǎn)的臨床綜合征，可以預(yù)測(cè)老年人摔倒等不良后果。因此，建議醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對(duì)老年人步態(tài)異常與跌倒關(guān)系的認(rèn)識(shí)并提高重視，定期監(jiān)測(cè)老年人步態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，評(píng)估是否存在跌倒風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)性化干預(yù)方案并有效實(shí)施以預(yù)防跌倒。

6.3 對(duì)癡呆的預(yù)測(cè)作用 SCC 與認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［26］。最近，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta 分析了緩慢步態(tài)與癡呆發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果顯示當(dāng)病人出現(xiàn)步態(tài)緩慢時(shí)，可以預(yù)測(cè)癡呆，尤其是VaD［24］。研究發(fā)現(xiàn)，符合MCR 標(biāo)準(zhǔn)的老年人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3 倍以上，患VaD 的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的12 倍以上［3］。在具有縱向數(shù)據(jù)的3 項(xiàng)研究的亞樣本中，MCR病人患癡呆的概率幾乎是正常人的2 倍，患AD 的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.2 倍［27］。因此，步態(tài)緩慢和認(rèn)知障礙的結(jié)合（即MCR）是一種強(qiáng)有力的臨床癥狀，可用于識(shí)別那些將要發(fā)展為癡呆的高危人群。

6.4 對(duì)死亡的預(yù)測(cè)作用 雖然MCR 是一種癡呆前期綜合征，但也可能通過非認(rèn)知方面的途徑導(dǎo)致死亡。有研究表明，步態(tài)速度是生存的一個(gè)非常強(qiáng)大的預(yù)測(cè)因素，同時(shí)認(rèn)知障礙也可以預(yù)測(cè)死亡率［16］。MCR涉及認(rèn)知和步態(tài)，可能是更敏感的死亡預(yù)測(cè)因子。Ayers 等［1］隊(duì)列研究結(jié)果顯示，MCR 與11 867 例老年人（≥65 歲）的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加70%存在相關(guān)性，并且年齡越大，死亡率越高，與女性相比，男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。另一項(xiàng)19 年的隨訪研究結(jié)果顯示，MCR 與中長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［28］

7 生物學(xué)機(jī)制

目前MCR 潛在的生物學(xué)機(jī)制尚未建立。促炎和抗炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥被認(rèn)為在AD和VaD 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。Sathyan 等［29］前瞻性地檢測(cè)細(xì)胞因子基因的變化是否在530 例德系猶太人社區(qū)居民的MCR 發(fā)生發(fā)展中起作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10 基因通過MCR 途徑在癡呆發(fā)病機(jī)制中具有作用，增加了老年人發(fā)生MCR 的風(fēng)險(xiǎn)。但與此不同的是，國際阿爾茨海默病基因組學(xué)項(xiàng)目（IGAP）的一項(xiàng)Meta 分析顯示，IL-10 基因與AD 之間沒有顯著相關(guān)性［30］。兩個(gè)研究結(jié)果的差異可能是由于表型和研究方法的不同。除了目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血管機(jī)制，未來的研究還應(yīng)探討神經(jīng)退行性過程，如淀粉樣變或突觸病是否有助于MCR的發(fā)展等。

在影像學(xué)檢查中，Beauchet 等［31］對(duì)MCR 病人腦容量的計(jì)算機(jī)斷層掃描研究表明，腦灰質(zhì)出現(xiàn)普遍萎縮。Blumen 等［32］對(duì)來自3 個(gè)不同隊(duì)列（2 個(gè)北美隊(duì)列和1 個(gè)法國隊(duì)列）的267 例未患癡呆的老年人的腦灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了識(shí)別，發(fā)現(xiàn)MCR 主要與腦區(qū)灰質(zhì)萎縮有關(guān)，腦區(qū)灰質(zhì)萎縮與步態(tài)的控制方面（如運(yùn)動(dòng)規(guī)劃和調(diào)節(jié)）有關(guān)，而與步態(tài)的運(yùn)動(dòng)方面（如啟動(dòng)和維持步態(tài)）無關(guān)。

8 思考與展望

MCR的診斷方法簡(jiǎn)便，在醫(yī)療資源貧乏的環(huán)境或國家中易于操作，成本較低，可以幫助簡(jiǎn)化高危個(gè)體的病因?qū)W調(diào)查。在臨床上，診斷MCR 可以幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)并確定MCR 的病因和危險(xiǎn)因素，為病人推薦預(yù)防策略，以降低MCR 發(fā)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。另外關(guān)于MCR 的干預(yù)措施研究較少，我們要從已知的危險(xiǎn)因素入手，從步態(tài)和認(rèn)知兩方面進(jìn)行合理的干預(yù)，在更大的樣本量中進(jìn)行研究。MCR 作為一種相對(duì)較新的癡呆前期綜合征，缺乏生物學(xué)研究。了解步態(tài)和認(rèn)知領(lǐng)域的損傷，以及他們與MCR 之間的關(guān)系，具有廣泛的公共衛(wèi)生意義，也可能闡明MCR 背后的生理和病理學(xué)機(jī)制，幫助發(fā)現(xiàn)新的治療方法，為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)人群制定共同的全球預(yù)防策略。