汪宇 楊光照

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）是由環(huán)境和遺傳等因素導(dǎo)致的一種多因素心血管疾病。高血壓的發(fā)病率呈逐年上升之勢(shì)，全球高血壓病人高達(dá)9.72 億，我國(guó)成人高血壓患病率為25.2%，老年人群高血壓患病率高達(dá)52.6%［1-2］。高血壓作為心腦血管疾病的高危因素之一，已嚴(yán)重威脅人類健康。維生素D（vitamin D，VitD）是一種人體必需的、具有多功能作用的脂溶性維生素，是人體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷平衡的一種激素。VitD 缺乏在全球人群中較為普遍，老年群體發(fā)生率更高。VitD 缺乏與心血管疾病，尤其是與高血壓緊密關(guān)聯(lián)，是預(yù)防和治療高血壓的研究熱點(diǎn)之一。

1 VitD的來源與代謝

VitD 是一種脂溶性維生素，屬于環(huán)戊烷多氫菲類化合物。人體VitD 的獲得途徑有2 種，一是通過食物攝取，約占10%～20%，包括動(dòng)物、植物及海產(chǎn)品等食物的攝入，其中植物來源的麥角固醇（ergocalciferol）和動(dòng)物來源的膽骨化醇（cholecalciferol）與人體健康關(guān)系密切；另一個(gè)途徑是表皮中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后由皮膚合成膽骨化醇，是人體獲取VitD 的主要途徑，約占80%～90%。VitD 本身不具有生物學(xué)效應(yīng)，當(dāng)其轉(zhuǎn)化為活性形式的1，25-二羥基維生素D［1，25（OH）2D］才發(fā)揮作用。膳食中的VitD在小腸中被人體吸收，以乳糜微粒形式運(yùn)入血中，在肝細(xì)胞內(nèi)D-25 羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5 羥基維生素D（25OHD）。約85%的25OHD 在血液中與維生素D 結(jié)合蛋白結(jié)合，在腎臟細(xì)胞內(nèi)經(jīng)1α-羥化酶（CYP27B1）催化作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?，25（OH）2D，隨后進(jìn)一步被維生素D 結(jié)合蛋白運(yùn)輸?shù)桨衅鞴俳M織，如骨骼、腎臟、腸道，與組織細(xì)胞中的維生素D 受體（vitamin D receptors，VDR）結(jié)合，也可作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，影響骨吸收和骨組織形成，促進(jìn)組織內(nèi)鈣、磷的吸收，維持血液循環(huán)和骨組織中鈣、磷的平衡［3］。

2 VitD缺乏的定義

VitD 缺乏癥在國(guó)內(nèi)外比較普遍，其原因主要為VitD 攝入水平低、日光照射少、皮膚色素沉著等。孕婦和老年人是VitD 缺乏的高危人群，VitD 缺乏還受年齡、種族、季節(jié)、地域環(huán)境及生活習(xí)慣等因素的影響。25OHD 是人體內(nèi)活性VitD，是目前公認(rèn)評(píng)價(jià)VitD 狀態(tài)的最佳指標(biāo)。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)2011 年6 月發(fā)布了《評(píng)估、預(yù)防及治療維生素D 缺乏指南2011》，指南中指出，血清25OHD 濃度＞75 nmol/L 為正常水平，50～75 nmol/L為VitD不足，＜50 nmol/L為VitD缺乏［4］。

3 VitD缺乏導(dǎo)致高血壓的機(jī)制

中國(guó)人群中VitD 缺乏癥普遍存在，臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，VitD 缺乏可能與高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［5］。大量的研究報(bào)道，EH 病人存在VitD 水平降低；VitD 缺乏會(huì)增加EH 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為VitD缺乏可能是高血壓的誘因之一，其通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、下調(diào)甲狀腺旁腺激素（PTH）水平、降低鈣離子水平及胰島素敏感性等機(jī)制，參與高血壓的發(fā)生過程。

3.1 激活RAS RAS 在調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡和血壓平衡方面起著重要作用，RAS 的過度激活可導(dǎo)致高血壓，VitD 具有調(diào)節(jié)RAS 的作用。一項(xiàng)試驗(yàn)研究表明，VDR 基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)血管緊張素受體亢進(jìn)，進(jìn)而引發(fā)高血壓、心肌肥厚等并發(fā)癥［6］。在DM 小鼠中發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D 類似物與血管緊張素受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有協(xié)同作用，且1，25（OH）2D 能夠抑制腎病的發(fā)展［7］。Sugden 等［8］的研究表明，長(zhǎng)期服用VitD能夠降低血液中的血管緊張素Ⅱ。這些研究說明VitD 可能通過抑制RAS 發(fā)揮降壓作用。

3.2 影響PTH 分泌和鈣平衡 PTH 受體存在于血管壁和心臟細(xì)胞中，VitD 可通過減少PTH 調(diào)節(jié)血壓水平。VitD 缺乏可引起血清鈣離子濃度降低，同時(shí)刺激甲狀旁腺的鈣離子感受器，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)和PTH 分泌量增加。PTH 可通過加強(qiáng)腎細(xì)胞內(nèi)CYP27B1 的活性，促進(jìn)25OHD 向1，25（OH）2D 轉(zhuǎn)化，提高鈣離子水平，啟動(dòng)平滑肌細(xì)胞的興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制，引起血管收縮異常，進(jìn)一步促進(jìn)血管張力升高，從而直接參與高血壓的發(fā)展過程。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致VitD缺乏，引起高血壓［9］。

3.3 影響血管內(nèi)皮功能 VitD 可調(diào)節(jié)血管張力，對(duì)血管壁有直接或間接的保護(hù)作用。VitD 缺乏會(huì)導(dǎo)致血管硬度增加，并造成血管內(nèi)皮舒張功能障礙，導(dǎo)致血壓升高，而補(bǔ)充VitD 類似物可明顯改善內(nèi)皮功能［10］。VitD 缺乏會(huì)造成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）增加，使血管緊張素Ⅱ上調(diào)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞收縮，從而引起血壓升高。此外，VDR 基因突變小鼠可發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙，細(xì)胞內(nèi)一氧化氮產(chǎn)生減少，血管的舒張功能下降，導(dǎo)致血壓升高［11］。這些研究提示，VitD 對(duì)血管的保護(hù)作用可能是降壓作用的機(jī)制之一。

3.4 增強(qiáng)胰島素抵抗 研究表明，VitD 缺乏導(dǎo)致胰島素敏感性降低，胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增高，而胰島素抵抗是高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。已有研究顯示，T2DM病人血清25OHD 濃度比非DM 病人低，而增加血清25OHD濃度可以提高胰島素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，血清25OHD 濃度和胰島素水平呈正相關(guān)，適當(dāng)補(bǔ)充VitD 可以明顯降低T2DM 病人血清游離脂肪酸的濃度，改善胰島素的敏感性。

4 VitD的補(bǔ)充

VitD 已廣泛用于健康促進(jìn)、疾病預(yù)防和治療。食用富含VitD 的食物，增加日照，是預(yù)防VitD 缺乏癥的有效方法。VitD 的食物來源主要包括植物性食物（蘑菇、大豆、谷類）和動(dòng)物性食物（海魚、動(dòng)物肝臟、脂肪、奶油、蛋黃）。目前，學(xué)者們對(duì)VitD用于治療高血壓存在分歧。有報(bào)道稱，部分EH病人存在血清VitD缺乏，待該現(xiàn)象糾正后，血壓水平明顯降低；也有學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充VitD對(duì)血壓沒有影響。關(guān)于VitD的補(bǔ)充劑量、治療劑量及效果，目前尚無公認(rèn)的結(jié)果。美國(guó)藥物研究所建議成人口服VitD 400～600 IU/d，即可達(dá)到正常需要量。筆者認(rèn)為，VitD目前不能作為一線降壓藥物，但應(yīng)加強(qiáng)病人VitD 水平的監(jiān)測(cè)。VitD 缺乏的高血壓病人應(yīng)當(dāng)適時(shí)補(bǔ)充VitD，盡早補(bǔ)充VitD 對(duì)高血壓的早期預(yù)防和治療具有一定的臨床意義，可以提高降壓效果。而且VitD制劑成本低，不良反應(yīng)小，容易廣泛推廣。

綜上所述，VitD 缺乏或不足在人群中非常普遍，已成為公共健康問題。VitD 缺乏可能是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。新近的一項(xiàng)大型研究顯示，頑固性高血壓病人中VitD 缺乏的患病率明顯高于可控制高血壓病人（61%比46%，P ＜0.05），提示VitD缺乏與高血壓程度也相關(guān)，但該研究尚未明確VitD的缺乏是否會(huì)導(dǎo)致頑固性高血壓的發(fā)生［12］。因此，VitD 缺乏與高血壓是否具有直接相關(guān)性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。隨著研究的深入，VitD 缺乏與高血壓之間的具體機(jī)制將進(jìn)一步闡明，補(bǔ)充VitD或可成為預(yù)防或治療高血壓的一種新途徑。