薛志紅綜述，何朗 審校

611130 成都，成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科

上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma，EHE)是一種屬于間葉細胞來源的罕見血管源性腫瘤，起源于血管內皮或前內皮細胞，具有上皮樣組織細胞外觀。最常發(fā)生于肝臟，占21%，肝和肺同時受累占18%，骨與肺單獨受累分別占14%與12%[1],也可發(fā)生于身體其他組織。而原發(fā)于肺的上皮樣血管內皮瘤(pulmonary-EHE，P-EHE)是罕見的中低度惡性腫瘤，約占所有血管源性腫瘤的1%[2],具有潛在轉移性。Dail和Liebow在1975年首次對1例P-EHE進行描述[3]，開始認為是支氣管肺泡癌侵入鄰近血管和小氣道，當時被命名為“血管內細支氣管肺泡瘤”，1982年Weiss和Enzinger[4]首次提出EHE的概念，用來描述骨和軟組織血管瘤，認為其生物學特征介于血管瘤和血管肉瘤之間。曹焱等[5]利用微陣列比較基因組雜交(array-CGH)技術對P-EHE進行遺傳學分析，發(fā)現P-EHE的DNA拷貝數改變以DNA擴增為主，但與肉瘤相比其擴增程度和范圍均非常小，且很少有染色體片段缺失，這是P-EHE與肉瘤在惡性程度上存在差異的原因。2015年WHO將EHE歸為低到中度的惡性血管瘤[6]，中度EHE與低度EHE的區(qū)別在于壞死、有絲分裂活性增強以及核異型性增加[7]。

因P-EHE發(fā)病率低，臨床及影像學表現缺乏特異性，容易誤診、漏診，特別是有腫瘤病史的患者容易誤診為肺轉移癌。迄今為止，國內外僅有散發(fā)病例報道，缺乏流行病學調查。本文對該病的發(fā)病機制、臨床特征、治療及預后進行綜述，旨在提高廣大醫(yī)務工作者對P-EHE的認識。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳學

EHE是一種罕見的軟組織腫瘤，發(fā)病機制目前未明確。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可引起內皮細胞增殖。單核細胞趨化蛋白-1是EHE增殖所必須蛋白，并可通過刺激內皮細胞增殖而促進血管損傷。分子遺傳學發(fā)現EHE存在常染色體易位：t(1；3)(p36.3；q25.1)，這是EHE的特征[7-8]，易位涉及兩個基因：WWTR1(3q25)及CAMTA1(1p36)[9]。WWTR1基因產物是含PDZ結合模序轉錄共激活因子(transcriptional co-activator with a PDZ-motif，TAZ)，是Hippo通路(調控器官大小與組織內穩(wěn)態(tài)的關鍵因子)的下游效應器，對其不適當的激活能促進多種腫瘤的發(fā)展與惡化[10-11]。TAZ通常在早期胚胎發(fā)育、器官形成、器官大小和組織修復中起重要作用[11-12]。TAZ-CAMTA1融合轉錄對通常阻止促進細胞生長的Hippo抑制信號不敏感，從而不斷激活TAZ基因譜轉錄表達，在EHE中，這會導致腫瘤在多種器官和組織形成，常見的是肝、肺和骨[13-14]。約90%EHE存在CAMTA1-WWTR1基因融合(經典型EHE),而剩下10%是YAP1-TFE3基因融合，即罕見易位：t(11；X)(q13；p11)形成，是在一個EHE亞群中發(fā)現且存在特定的年輕人群體中[14-15]。存在YAP1-TFE3基因融合的病例具有明顯的血管形成及大量的嗜酸性細胞質形成的獨特形態(tài)學表現及TFE3陽性的免疫表型特征[14-16]。與TEF3陰性者相比，TFE3陽性者有腫塊更大，形態(tài)良好的血管增多，以及高級別核異型性及細胞增多的趨勢[17]。

1.2 細菌感染

EHE的發(fā)病機制的另一個假說，是慢性巴爾通體氏桿菌與EHE的發(fā)生發(fā)展有因果關系。這種細菌通過至少3種巴爾通體屬桿菌(Bhenselae,Bquintana,Bbacilliformis),具有在免疫力低下的個體中誘導血管內皮生長因子介導的血管增殖性疾病的能力，及獨特的入侵和誘導持久紅細胞內和內皮內感染的能力，上調促炎基因及有絲分裂導致細胞骨架重排和抑制內皮細胞凋亡，揭示這些細菌可能有助于免疫力低下患者血管腫瘤的發(fā)生發(fā)展[18]。

2 臨床特點

P-EHE好發(fā)于女性，男女比例約1∶3[19]。P-EHE通常發(fā)生在中年患者，平均發(fā)病年齡40歲左右[20-21]。P-EHE的診斷通常是偶然發(fā)現, 近一半的患者無癥狀,通常在體檢時因胸部影像學檢查而發(fā)現[20, 22-26]。且P-EHE無特異的臨床表現，患者常表現為呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血、消瘦及發(fā)熱等，當胸膜受累時常伴胸腔積液[19, 25, 27-29]。通常男性P-EHE患者主觀癥狀檢出率(50%)高于女性(8%)[1, 20]。P-EHE存在潛在轉移能力，約50.5%的P-EHE會發(fā)生轉移，局部轉移胸膜為20.4%，淋巴結為10.8%，遠處轉移有肝臟、皮膚、骨骼、脾臟、腎臟、中樞神經系統(tǒng)等[20,22, 26-28, 30-31]。值得注意的是多數肺內多發(fā)性病灶是多中心起源,而不是轉移灶[32]。盡管P-EHE能產生局部和遠處轉移，但其發(fā)生率遠低于傳統(tǒng)的血管肉瘤。

3 影像特征

P-EHE患者胸部CT常表現為雙側或單側肺內多發(fā)結節(jié), 沿肺小血管或小支氣管周圍生長,結節(jié)直徑多<2cm,部分結節(jié)或結節(jié)中央凝固性壞死,引起鈣鹽沉積形成鈣化,隨著病程的延長或治療后鈣化結節(jié)逐漸增多[21],也有表現為單個空洞結節(jié)[33]或單個類似肺癌的實性腫塊[34]。Amin等[20]研究顯示93例P-EHE患者中84%結節(jié)為多發(fā)，腫瘤直徑0.5cm～15cm不等，39%小于2cm。78.9%為雙側，12.2%為單側或8.9%出現孤立結節(jié)。當病灶累及胸膜時出現胸膜增厚或胸腔積液,侵及肋骨時可出現局部骨質破壞，嚴重時可有病理性骨折。P-EHE在影像診斷時需與肺癌、肺轉移性癌、肺結核、結節(jié)病、肺淋巴管肌瘤病、各種肉芽腫性疾病等相鑒別[24]。特別是當患者既往存在腫瘤病史而出現肺部結節(jié)時，易誤認為是肺部轉移癌，必要時需行活檢排除合并其他腫瘤或P-EHE的可能，否則易導致誤診誤治。如Kim等[25]報道1例胃癌患者術后例行體檢時發(fā)現雙肺多發(fā)結節(jié)，經肺結節(jié)活檢證實為P-EHE，而非胃癌肺轉移；Sasaki等[35]報道1例在闌尾腫瘤行術前胸部CT檢查時發(fā)現雙肺多發(fā)結節(jié)，懷疑肺轉移癌，經CT引導下肺穿刺活檢最后證實為P-EHE；在良性疾病中同樣發(fā)現肺結節(jié)淀粉樣變性與P-EHE共存的案例[36]。

與CT相比，PET-CT對鑒別良惡性疾病更有優(yōu)勢。因此，PET-CT也應用于P-EHE的影像診斷。在Woo等[37]的研究中，大多數P-EHE患者接受了PET-CT檢查，顯示相應肺部病變處的18F-脫氧葡萄糖(fluorine-18-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)攝取增加。Calabrese等[38]報道1例P-EHE全身CT掃描未發(fā)現任何其他器官受累,骨掃描結果提示肺肥厚性骨關節(jié)病，而FDG-PET顯示FDG在肺葉、上縱隔淋巴結、左髂嵴和左肋異常積聚。作者認為FDG-PET比CT掃描和骨掃描能更靈敏地檢測P-EHE的轉移,推測FDG攝取與P-EHE結節(jié)的惡性程度有關，而缺乏示蹤劑攝取則可能與P-EHE結節(jié)的惡性程度低有關。因此，作者建議將FDG-PET納入P-EHE的分期和隨訪中。相反，Cazzuffi等[39]研究中發(fā)現1例P-EHE患者，CT掃描雙肺多發(fā)結節(jié)，但行18F-FDG PET檢查，結節(jié)未攝取示蹤劑；Nizami等[40]研究中同樣提示具有侵襲性的P-EHE接受FDG-PET-CT檢測，肺結節(jié)中只有輕微的FDG吸收。因此，PET陰性也不能排除P-EHE，這取決于肺結節(jié)直徑的大小和生物學惡性程度，若肺結節(jié)直徑小于或等于20毫米，既降低了腫瘤細胞密度也降低了腫瘤中FDG的活性，從而降低了PET-CT診斷的準確性和可靠性[24, 35]；作者提出FDG-PET攝取不一定反映疾病的進展速度[40]。P-EHE是一種罕見腫瘤，有關采用FDG-PET-CT進行診斷的實用性數據是有限的，需更多研究來進一步證實PET-CT在P-EHE診斷中的作用。目前影像組學能根據圖像特征對患者進行分類和評估，建立臨床預測模型[41]，隨著影像組學技術的進一步發(fā)展，未來有可能將P-EHE與肺部其他腫瘤有效地進行區(qū)分，而不用侵襲性的操作來進行鑒別診斷。

4 病理特征

P-EHE的臨床表現及影像學表現均無特異性，一般實驗室檢查也無特征性指標，確診依賴于病理學及免疫組化檢查。P-EHE組織病理表現為內皮細胞排列成巢狀和索狀，偶可出現梭形腫瘤細胞，嗜酸性結節(jié)內可見纖維化、凝固性壞死或類淀粉樣變性，邊界尚清，結節(jié)中央區(qū)瘤細胞稀少、陷在變性間質中不易察覺。周邊瘤細胞相對豐富，襯附于結節(jié)表面，腫瘤凸向肺泡腔內、細支氣管內或脈管內“鑄型”填充生長，這是P-EHE特有表型，類似于轉移癌沿肺泡間孔擴散，而肺泡彈性框架基本上不變[42]。同時腫瘤組織可侵入肺小動脈、靜脈和淋巴管[20]。高倍鏡下瘤細胞可呈明顯的上皮樣、印戒細胞樣或組織細胞樣特征，邊界不清，胞質豐富,其內可見微空泡和單個紅細胞，形成特征性原始管腔，而血管腔則是由多個細胞融合并圍繞一個較大空泡形成。胞核輕-中度異性，核內包涵體易見，核分裂像少見[7]。免疫組化表達多種血管內皮細胞抗原有助于識別EHE，常見的有血小板內皮細胞粘附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31)、細胞抗原表面糖蛋白(cell surface glycoprotein，CD34)、第八因子相關抗原、佛氏白血病病毒整合蛋白1(friend leukemia integration 1 transcription factor，FLi-1) 、紅細胞轉化特異相關基因(erythroblast transformation-specific related gene，ERG)等[7, 30, 43-44]。FLi-1蛋白是一種在內皮細胞中表達的核轉錄因子，有助于鑒別EHE的血管性質[44]，且顯示出比內皮標記物CD31和CD34更好的敏感性和特異性[43]。CD34在90%以上的血管腫瘤中表達，其在診斷EHE中的敏感性高但特異性差。相反，CD31被認為是一種相對特異的血管腫瘤標志物[43]。因此，聯合檢測FLi-1和CD31是鑒別診斷EHE的可靠指標[43- 44]。而內皮標記物ERG是紅細胞轉化特異性(erythroblast transformation-specific，ETS)家族轉錄因子，在血管內皮細胞中表達，Anderson等[7]的研究中發(fā)現52例胸部上皮樣血管腫瘤中CD31和ERG的陽性表達率分別為96%和100%，因此ERG可作為一種特異性較高的良惡性血管腫瘤新標志物。目前比較推薦聯合使用CD31、FLi-1、ERG作為診斷EHE的一線抗體。

P-EHE病理診斷中需與其他血管源性的腫瘤相鑒別，如：肺肉芽腫性病變或炎性假瘤、硬化性肺泡細胞瘤、腺癌或粘液腺癌、間皮瘤、上皮樣血管肉瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣血管瘤、肺淋巴管平滑肌瘤病[42]。在診斷困難的病例，分子遺傳學檢測可作為有用的診斷工具。因在其他的上皮樣血管腫瘤，如上皮樣血管肉瘤或假肌源性血管內皮瘤中均未檢測到EHE中存在的特有的CAMTA1-WWTR1基因融合或YAP1-TFE3基因融合[14]。

5 治 療

5.1 手術

由于P-EHE是一種罕見疾病，大多報道以個案為主，缺乏大規(guī)模的臨床研究證實確切有效的治療方案，目前尚無公認的標準治療方案，若病灶為單發(fā)或病灶較少的病例可首選手術切除，但完全的手術切除通常是不可行的，多數主張以手術為主，術后輔助化療、靶向治療等綜合治療方式。對于能行手術切除的患者，擴大切除術與楔形切除術比較，并不能提高患者長期存活率,楔形切除和擴大切除具有相同生存期[21]。能進行手術治療的患者生存時間普遍較長[45-46]。但P-EHE多數表現為雙肺多發(fā)性病灶，無手術指征。

5.2 化療

P-EHE目前無標準的化療方案，且療效不一。目前用于治療P-EHE的藥物有阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長春新堿、潑尼松、放線菌素D等[22, 24]?；煰熜Р淮_切，其原因可能有：1)P-EHE是一種低度惡性腫瘤，對化療不敏感；2)可能與存在無針對性使用化療藥有關，Palfoldi等[47]將P-EHE患者的活檢標本一部分行體外細胞培養(yǎng)實驗，分別對分離的P-EHE腫瘤細胞及正常細胞進行細胞培養(yǎng)，用等量的卡鉑加入兩個培養(yǎng)基中，發(fā)現含腫瘤細胞的培養(yǎng)基中P-EHE腫瘤細胞增殖活性比正常細胞培養(yǎng)基中的細胞增殖活性明顯下降，因此將卡鉑作為患者一線化療6個周期后復查胸部CT，發(fā)現肺部結節(jié)獲得部分緩解；隨后研究者又進行了多種細胞毒藥物的體外實驗，發(fā)現多西紫杉醇是最有效的，4個月后該患者出現疾病進展，多西紫杉醇作為二線化療4個周期，同樣獲得疾病的部分緩解。因此，作者認為體外實驗與體內治療相結合的方法，使P-EHE的治療更精準。Mao等[29]用高通量測序技術(next-generation sequencing,NGS)對P-EHE患者進行基因組學分析，發(fā)現突變基因和藥物治療療效之間的關系：DPYD*2B和DPYP*9A基因突變可導致氟尿嘧啶相關副作用發(fā)生率增加；接受伊立替康/依托泊苷和環(huán)磷酰胺治療的患者中，UGT1A1*6和CYP2B6*6基因突變可能導致更大的副作用。用NGS來分析P-EHE的基因組情況可能會對這類疾病的治療計劃和監(jiān)測起到重要作用。

5.3 靶向治療

因P-EHE起源于血管內皮，抑制血管生成也許是轉移性P-EHE 取得良好效果的可選方法。血管內皮生長因子和血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)在P-EHE腫瘤細胞中均有表達，與腫瘤的增殖、轉移密切相關[48]。部分研究初步顯示了貝伐單抗聯合卡鉑、紫杉醇治療P-EHE是有效的[32]。Ye等[49]報道1例P-EHE患者在采用貝伐單抗聯合卡鉑、紫杉醇化療6周期后， 胸痛逐漸消退，疾病穩(wěn)定8個月。Shiba等[50]回顧性研究發(fā)現無論貝伐單抗聯合卡鉑、紫杉醇作為一線治療或貝伐單抗聯合卡鉑、培美曲塞作為二線治療EHE，患者病情均可達到部分緩解。多靶點的抗腫瘤藥物索拉菲尼已在一些研究中顯示出治療EHE的療效[51]，但也有研究報道其對P-EHE患者無效[40]。然而，小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)阿帕替尼能選擇性結合VEGFR-2，發(fā)揮較大的抗腫瘤效應。1例經手術切除后的P-EHE患者，很快發(fā)展成多處轉移，給予阿帕替尼治療1個月后癥狀及影像得到明顯改善[28]。而二代TKI抑制劑帕唑帕尼可使P-EHE的患者獲得2年疾病穩(wěn)定[52]。由以上的研究可見，靶向治療對于P-EHE是潛在可行的。

5.4 放療

因P-EHE 生長緩慢以及特殊的放射生物學特性，放射治療被認為對P-EHE無效。但P-EHE出現其他器官轉移引起相應癥狀時放療可作為緩解癥狀的可選方法，如骨轉移引起疼痛時放療具有較好的局部疼痛控制，且患者耐受性好。Sardaro等[30]對1例P-EHE有腰3、腰4骨轉移疼痛的患者進行30Gy/15次的腰3、腰4骨轉移灶放療，治療后患者疼痛消失，提高了生活質量。也有P-EHE出現頸椎轉移給予骨轉移灶30Gy/10次放療，患者疼痛得到控制[53]；Lv等[27]報道1例P-EHE伴腦轉移患者出現頭痛，給予全腦放療后顱內壓降低，頭痛緩解。由此可見，放療在P-EHE轉移灶治療中具有一定輔助治療作用。

5.5 免疫治療及觀察等待

目前有較多應用激素、白介素-2及a-干擾素治療P-EHE的免疫治療方法，療效不一；新一代的腫瘤免疫治療已成為繼手術、化療、放療及靶向治療后腫瘤治療領域的又一重要方法。代表性藥物為程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)及程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為免疫球蛋白超家族，在活化的T、B等細胞上表達。PD-L1是PD-1的配體，有研究顯示Yes激酶相關蛋白和TAZ能促進PD-L1在多種腫瘤中表達[54-56]，而T細胞可識別人體的腫瘤細胞并進行殺傷攻擊。但當腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合后可提供抑制性信號，誘導T細胞凋亡，抑制T細胞的活化和增殖，從而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。因P-EHE的發(fā)病機制與YAP及TAZ有關，若在P-EHE中能檢測到PD-L1表達，在P-EHE中考慮抗PD-L1免疫治療也許是合理的[13]，但需實驗來進一步證明。而在一些無癥狀的P-EHE患者中，采取無任何治療的隨訪觀察，患者可帶瘤長期生存至10余年[23,57],甚至P-EHE患者初次就診存在呼吸困難、胸痛及咳嗽而未經治療，隨訪4年，癥狀消失，腫瘤自發(fā)消退[19]。由此可見等待觀察也是一種治療策略。

6 預 后

P-EHE是一種中到低度的惡性腫瘤，其臨床結果是多樣的，從未接受處理的自然消退到給予侵入性處理后疾病的快速進展甚至死亡[28]。P-EHE 患者中位生存時間4.6年，范圍為1 個月至24年不等；5年生存率為60%左右，無癥狀P-EHE中位生存期為180個月，部分可自然消退[21, 31]。而Shiba等[50]研究顯示有癥狀的患者、 Ki-67指數>10%、腫瘤直徑>3.0cm的均顯示了較差的生存期。Lau 等[1]提出疾病由完全固定邊界的腫瘤組成(A模型)與腫瘤是連續(xù)(B模型:肺部浸潤、胸腔積液、肺外疾病、咯血)的相比有較長的生存期。研究顯示男性、體重減輕、貧血、咳嗽、胸痛、咯血、肺泡出血、血性胸水、中樞系統(tǒng)轉移是不良預后因子[20-21, 27, 31]。其中血性胸腔積液、貧血及呼吸道癥狀是本病預后獨立危險因子[20]。Bagan等[21]研究顯示存在雙肺結節(jié)伴肺泡出血和血性胸腔積液的P-EHE患者中，大多數(78.5%)是死于呼吸衰竭；而一部分患者(38%)死于腫瘤的遠處轉移灶的快速進展，其中以肝和骨轉移居多。

7 總 結

綜上所述，P-EHE是一種發(fā)病率較低的中到低度的惡性血管內皮瘤，臨床癥狀及影像學表現缺乏特異性，易誤認為是肺癌或肺部轉移癌等，導致誤診誤治，使P-EHE患者接受不恰當治療及獲得較差的預后。其診斷及鑒別診斷目前主要依靠病理檢測及免疫組化，若在診斷困難的病例，分子遺傳學檢測CAMTA1-WWTR1或YAP1-TFE3融合基因可作為有用的診斷工具。因P-EHE異質性較強，發(fā)病機制不清，目前缺乏有效的標準治療方案, 預后差別大。分子遺傳學已發(fā)現WWTR1-CAMTA1、YAP1-TFE3基因融合與該病的發(fā)生發(fā)展有關，針對特定WWTR1-CAMTA1及YAP1-TFE3基因融合的靶向治療可能產生令人興奮的治療前景。另外，該病與慢性巴爾通體氏桿菌感染有關，根除細菌感染或阻斷巴爾通體誘導血管生成和細胞增殖的信號通路，同時增強患者免疫力可能會是一種有效治療方法[18]。另外，因P-EHE起源于血管內皮，抑制血管生成的靶向治療可能是其合理治療方法。而放療在病灶局控上是有效的輔助治療。目前化療效果欠佳，需更多的研究找到有效的化療藥。同時NGS可以檢測與疾病相關的基因組變化，有助于預測對靶向治療的反應。雖然手術、化療、放療、靶向治療的綜合應用已顯示出對P-EHE患者的獲益，但需大量研究來證實這些治療方式的最佳組合，同時應注意綜合治療的副反應。

目前，隨著該病越來越受到重視，國外已開始著眼于P-EHE的國際多中心臨床研究，相信對其病因會有更深入了解，不斷提高對P-EHE的認識，希望為這一少見而復雜的腫瘤提供規(guī)范、合理、科學、最佳的綜合治療。

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