譚夢琴 尹春娥 王福軍

隨著腫瘤篩查、早期檢測及治療手段和技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤患者的生存期延長，以一種慢性病的模式長期存在。抗腫瘤治療可產(chǎn)生一系列不同程度的心血管功能受損，使心血管事件逐漸成為影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素，腫瘤患者治療過程中心血管疾病導(dǎo)致的死亡居所有死因首位。隨著全球人口老齡化以及腫瘤和心房顫動(簡稱房顫)發(fā)病率的逐年增加，越來越多的研究指出，腫瘤患者的房顫發(fā)生率逐年升高[1]。筆者對腫瘤與房顫的關(guān)系作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

房顫是臨床最常見的心律失常之一，一生中至少發(fā)作一次房顫的風(fēng)險超過20%[2]，目前已確定誘發(fā)房顫的常見危險因素包括冠狀動脈疾病、二尖瓣疾病、高血壓病、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)等[3]。近年來，腫瘤也被認(rèn)為是房顫發(fā)生的危險因素，但相關(guān)數(shù)據(jù)較少。已有文獻(xiàn)報道，惡性腫瘤患者新發(fā)房顫的發(fā)生率增加，同時，在房顫患者中，惡性腫瘤的患病率亦增加[4]。Erichsen等[5]進(jìn)行的大型病例對照研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤患者有發(fā)生房顫的高風(fēng)險，特別是在腫瘤確診后的90天內(nèi)。最近發(fā)表的一項對美國26個主要醫(yī)療系統(tǒng)的833 500份患者記錄進(jìn)行的研究，結(jié)果顯示，新診斷癌癥患者在調(diào)整年齡后發(fā)生房顫的風(fēng)險在癌癥確診后的第一年高出4.4倍，在第一年之后高出22%～30%[6]。Conen等[7]對一項納入1 467名新發(fā)房顫女性患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)有房顫的女性腫瘤發(fā)生率明顯高于無房顫者，腫瘤發(fā)生風(fēng)險在房顫診斷后的前三個月內(nèi)高達(dá)3倍，在診斷的一年后仍升高(HR，1.42)。腫瘤或抗腫瘤治療(包括化療、放療、手術(shù)等)可導(dǎo)致幾乎所有心律失常類型，其中最常見的類型是房顫，發(fā)生率達(dá)12.6%[8-9]。手術(shù)尤其是肺葉切除術(shù)是致腫瘤治療相關(guān)性房顫最常見的誘因，據(jù)估計，肺切除術(shù)后的房顫發(fā)生率在全肺切除后高達(dá)30%。Onaitis等[10]對一項13 906例行肺癌手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中約12.6%的患者發(fā)生了術(shù)后房顫。也有越來越多的研究表明應(yīng)用化學(xué)藥物治療和放療等非手術(shù)治療增加腫瘤患者并發(fā)房顫的風(fēng)險。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

腫瘤相關(guān)性心律失常類型中快速型心律失常發(fā)生率明顯高于其他類型的心律失常。流行病學(xué)顯示，房顫和腫瘤之間存在雙向關(guān)系，提示這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制和危險因素[4]。腫瘤本身致房顫的病理生理學(xué)機(jī)制比較復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：肺癌壓迫、侵襲肺靜脈機(jī)械牽拉導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮性改變；心包、心臟轉(zhuǎn)移侵犯心房交感神經(jīng)纖維；腫瘤細(xì)胞分泌多種激素類物質(zhì)及介質(zhì)(如促性激素、抗利尿激素、5-羥色胺等)使植物神經(jīng)興奮性改變；癌栓侵犯心臟引起不同程度的血流動力學(xué)障礙；肺部廣泛的腫瘤病灶引起長時間的缺氧使心肌血流調(diào)節(jié)及代謝需求失調(diào)；腫瘤患者常合并炎癥反應(yīng)、電解質(zhì)及代謝紊亂等；疼痛或情緒變化也可致自主神經(jīng)功能失調(diào)[6，11]。腫瘤患者的相關(guān)抗腫瘤治療是易并發(fā)房顫的重要原因，肺部手術(shù)誘發(fā)房顫與肺葉部分切除在肺靜脈游離的斷端，可能會激發(fā)肺靜脈電活動[12]，及與手術(shù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及自主神經(jīng)興奮等因素密切相關(guān)[13-14]。有關(guān)研究表明一些心血管危險因素如年齡、男性、肥胖、術(shù)前腦利鈉肽水平、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等與腫瘤患者術(shù)后房顫相關(guān)[10，15-16]。接受化學(xué)藥物治療及放療的非手術(shù)患者也表現(xiàn)出更高的房顫發(fā)生率，腫瘤化療過程中常應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物、大劑量類固醇激素、鎮(zhèn)吐藥、靶向藥物等，以及放療均可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，同時引起炎癥反應(yīng)和增加氧化應(yīng)激誘發(fā)房顫[17]。房顫患者在治療隨診過程中可能篩查出早期隱匿性腫瘤，目前還不清楚房顫患者腫瘤長期風(fēng)險增加的潛在機(jī)制，兩者間共同的危險因素可能是一種解釋，另外，房顫可能是隱匿性腫瘤的早期征兆，或者是全身進(jìn)展的初始表現(xiàn)。炎癥或氧化應(yīng)激可能是參與兩者誘發(fā)過程的綜合因素。此外，凋亡在房顫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著潛在的作用，進(jìn)而破壞促凋亡因子與抗凋亡因子之間的反饋調(diào)節(jié)平衡，可能通過減少癌細(xì)胞的凋亡而促進(jìn)癌變[7]。綜上所述，遺傳、危險因素、全身炎癥和神經(jīng)激素的變化促進(jìn)了房顫和腫瘤的發(fā)展。

3 血栓栓塞、出血的風(fēng)險及評估

房顫與腫瘤這兩種疾病過程都與血栓形成前狀態(tài)有關(guān)。腫瘤與血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)。研究表明腫瘤患者無論是否合并房顫，其栓塞發(fā)生風(fēng)險均高于普通人群[18]。一項對52 089例肺癌患者，并匹配104 178例年齡在20歲及以上非腫瘤患者作為對照的大規(guī)模隊列研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者栓塞發(fā)生風(fēng)險較非腫瘤患者高1.4倍[19]。同時抗腫瘤治療如化療(尤其是血管生成抑制劑)增加血栓栓塞的風(fēng)險。但目前對于腫瘤合并房顫患者是否增加血栓栓塞風(fēng)險尚未明確。臨床上房顫患者是否使用抗凝藥物常取決于CHADS2或CHA2DS2-VASc 評分，但這些評分系統(tǒng)未將腫瘤納為評估指標(biāo)。因此CHADS2或CHA2DS2-VASc評分能否評估合并房顫的腫瘤患者的血栓栓塞風(fēng)險尚存爭議。一項比較CHA2DS2-VASc、CHADS2和HATCH評分[高血壓(1分)、年齡>75歲(1分)、慢性阻塞性肺疾病(1分)、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作或心力衰竭史(2分)]對腫瘤合并房顫患者血栓栓塞風(fēng)險預(yù)測價值的大規(guī)模隊列研究[20]發(fā)現(xiàn)，與前兩者相比，HATCH評分有更好的預(yù)測價值。

腫瘤患者常合并肝腎功能不全、腫瘤或抗腫瘤治療相關(guān)的血小板減少等出血性并發(fā)癥[21]。因此，有關(guān)腫瘤合并房顫患者服用抗凝藥物是否增加出血風(fēng)險尚存爭議。臨床上常使用HAS-BLED 評分預(yù)測普通人群房顫出血風(fēng)險，及時糾正可致出血的誘因而降低出血風(fēng)險，目前缺少有效預(yù)測腫瘤合并房顫患者出血風(fēng)險的評分工具，有發(fā)現(xiàn)將腫瘤作為評分指標(biāo)之一的HEMORR2HAGES評分可能能更準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤患者的出血風(fēng)險，需在今后臨床試驗中進(jìn)一步評估其應(yīng)用價值。

4 治療進(jìn)展

抗凝是房顫治療的基石。如上所述，腫瘤患者同時使用多種藥物治療以及合并代謝異常，難以預(yù)測機(jī)體對抗凝藥物的反應(yīng)?？鼓委熐芭R床醫(yī)師需嚴(yán)格評估患者的血栓栓塞及出血風(fēng)險，但如何平衡二者風(fēng)險甚為棘手，并且目前臨床上沒有指導(dǎo)腫瘤患者抗凝治療的相關(guān)確切依據(jù)。2016年ESC發(fā)布的癌癥治療與心血管毒性立場聲明指出,當(dāng)CHA2DS2-VASc評分≥2分，且血小板計數(shù) >50×109/L時，可考慮開始抗凝治療，而華法林、低分子肝素以及新型口服抗凝藥(NOACs)均可作為治療藥物[22-23]。在腫瘤患者抗凝治療過程中，低分子肝素相對較維生素K抑制劑治療預(yù)后更佳。通常在腫瘤患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或出血風(fēng)險高的情況下，其國際正常化比值(INR)變異較大，應(yīng)避免使用華法林，推薦使用低分子肝素。低分子肝素具有潛在的抗腫瘤及抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)，已有研究表明其能夠改善不同類型腫瘤患者的預(yù)后[24-25]。腫瘤合并房顫患者如果能夠控制INR在2.0～3.0內(nèi)，亦可使用華法林，除外轉(zhuǎn)移性腫瘤或者高出血風(fēng)險的患者。NOACs治療窗口廣不需要實驗室監(jiān)測，有益于腫瘤患者血栓性疾病的預(yù)防和管理，但是由于上市前的相關(guān)隨機(jī)對照研究并沒有將腫瘤患者納入研究對象，其應(yīng)用于腫瘤患者的安全性和有效性仍有待評估[26-28]。

腫瘤合并房顫患者長期抗凝存在風(fēng)險，治療以轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律為宜。2016年ESC聲明[23]指出腫瘤合并房顫的患者應(yīng)進(jìn)行個體化管理，與非腫瘤性房顫一樣可選擇β受體阻滯劑以及非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑控制心室率，而對于不能耐受上述兩種藥物以及合并心功能不全或心力衰竭的患者，可考慮使用地高辛[29]?？傮w來說藥物控制節(jié)律療效不佳，且可能同時與抗腫瘤藥物存在相互作用，此時考慮采用射頻消融術(shù)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律可能是更合適的選擇，但仍需更深入的研究[30]。

5 預(yù)后

腫瘤患者在治療過程中有很大比例會出現(xiàn)房顫，針對腫瘤合并房顫患者的預(yù)后研究報道極少。腫瘤患者術(shù)后房顫與沒有房顫者相比，缺血性卒中更多，死亡率更高[21]。例如，在一項前瞻性研究中[31]，包括454名接受肺葉切除術(shù)的肺癌患者，術(shù)后發(fā)生房顫的患者住院死亡率明顯高于未發(fā)生房顫的患者(6.7% vs 1%，P=0.024)。同一研究還表明，在手術(shù)后存活5年的患者中，術(shù)后房顫是長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子(HR3.8, 95%CI1.4～9.8,P=0.007)。相似的研究發(fā)現(xiàn)在583例食管癌患者中，食管癌切除術(shù)后房顫與1年死亡率和長期死亡率的增加有關(guān)。其研究表明抗腫瘤治療相關(guān)的新發(fā)房顫可影響腫瘤患者的預(yù)后和治療效果，同時兼顧對房顫的治療很重要。

6 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化，腫瘤患者合并房顫的患病率和發(fā)病率逐年增加，腫瘤與房顫之間復(fù)雜的雙向關(guān)系機(jī)制尚不完全清楚，需要更多的深入研究。針對合并房顫的腫瘤患者確立個體化治療方案很關(guān)鍵，這是未來研究的重要領(lǐng)域，考慮到兩者情況下難以預(yù)測的血栓栓塞及出血風(fēng)險，尚需尋找開發(fā)有效預(yù)測風(fēng)險的工具，期待更多的相關(guān)臨床研究，為腫瘤合并房顫患者的治療與管理，提供確切的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。