曾輝 張媛

臨床常用體表心電圖和動態(tài)心電圖檢測心房顫動(AF)，但是對于無癥狀AF很難通過常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)。AF患者中至少三分之一為無癥狀AF，雖然沒有明顯癥狀和生活質(zhì)量降低的表現(xiàn)，但并不意味著沒有并發(fā)癥的危險，相反由于未被早期發(fā)現(xiàn)和及時治療的患者血栓栓塞的危險明顯增高[1]，因為同樣存在 “AF觸發(fā)AF”機制容易進展到持續(xù)性或持久性AF。心臟植入電子裝置(CIED)的廣泛應用為發(fā)現(xiàn)此類心律失常提供了新的途徑。

1 CIED和高頻心房事件(AHRE)

隨著技術的發(fā)展，CIED可以通過心房/心室電極長程持續(xù)監(jiān)測和記錄各種心律失常[2]。CIEDs的精確算法可以判斷心律失常的類型[3]，腔內(nèi)心電圖存儲功能(Medtron SENSIA系列和ADVISA系列的雙腔起搏器)突破了檢測算法的局限性，提高了CIED的診斷能力[4]。由于CIED可以將患者各種心律失常事件的發(fā)作時間、持續(xù)時間、發(fā)作頻率等信息存儲下來，因此對癥狀性特別是無癥狀的患者提供診斷依據(jù)。

記錄房性心律失常事件是CIED的一項重要功能，由于電池能量和存儲空間有限，有些類型的CIED (St.Jude 的VIDTORY系列和ZEPHYR系列的雙腔起搏器)僅能記錄事件的發(fā)生，因此有了AHRE這一概念，提示患者存在房性心律失常。在定義AHRE時參數(shù)的設定非常重要。目前AHRE尚無統(tǒng)一的標準，各項臨床研究中采用自定義的方法，將心房的頻率設定為>180～220次/分，持續(xù)時間設定為>5～6 min[5]。Pollak等[6]結(jié)合腔內(nèi)心電圖分析起搏器數(shù)據(jù)資料的正確性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以頻率>250次/分和持續(xù)時間>5 min作為判斷標準時，數(shù)據(jù)資料與腔內(nèi)心電圖高度符合(88%)，以之作為AF的檢測標準敏感性為98%，特異性為100%。

研究顯示CIED術后3年內(nèi)AHRE的發(fā)生率至少為50%～68%，由于患者有竇房結(jié)病變和/或心室起搏，AF發(fā)生率較高，因此，CIED記錄到的AHRE可能高于一般人群[7]。一項研究評價了262例之前沒有AF因為病竇綜合征(簡稱病竇)或房室傳導阻滯植入起搏器的患者AHRE的發(fā)生率，標準為頻率≥250次/分，持續(xù)時間≥5 min并結(jié)合腔內(nèi)心電圖證實為AF，隨訪時間為(596±344)天， 77例(29%)患者檢測到AHRE[8]。起搏器植入患者AHRE研究是比較有/無AF病史的患者植入雙腔起搏器后AF的發(fā)生率的差別。在24個月的觀察期間，89%有AF病史的患者和46%沒有AF病史的患者都發(fā)生了持續(xù)時間>1 min的AHRE，而且絕大部分AHRE是沒有癥狀的。這也說明在AF患者維持竇律治療的研究中成功率常常被高估[9]。

2 AHRE的臨床意義

越來愈多的臨床資料支持AHRE與卒中風險增高有關。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)持續(xù)不到48 h的AHRE增加了血栓栓塞和心血管事件的發(fā)生。持續(xù)1天以上的AHREs使患者栓塞的風險倍增。MOST研究發(fā)現(xiàn)312例因病竇植入起搏器患者中AHRE組(>220次/分，持續(xù)>5 min)術后6年總死亡率增加2.48倍，死亡/非致死性卒中風險增加2.79倍，臨床AF的發(fā)生增加5.93倍[10]。TRENDS研究是一項前瞻性觀察性研究，入組了具有≥1項卒中危險因素[心力衰竭(簡稱心衰)、高血壓、65歲以上、糖尿病、或血栓栓塞事件]接受了起搏器或埋藏式心臟轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)植入術的2 486例患者，在1.4年隨訪期間，與沒有AHRE的患者相比，AHRE負荷>5.5小時/天的患者栓塞的風險加倍[11]。ASSERT研究入組了2 580例高血壓、年齡≥65歲、近期植入ICD沒有AF病史的患者，隨訪2.5年觀察AHRE(心房率>190次/分，持續(xù)>6 min)發(fā)生情況。261例(10.1%)在術后3個月內(nèi)監(jiān)測到AHRE的發(fā)生，與日后臨床AF、缺血性卒中、血栓栓塞的危險增加有關。調(diào)整了其它影響因素后發(fā)現(xiàn)AHRE是卒中或血栓栓塞的預測因素[12]。一項小規(guī)模研究(75例)發(fā)現(xiàn)AHRE和CT發(fā)現(xiàn)的缺血性腦損傷相關，多因素分析顯示AHRE>5 min是無癥狀性缺血性腦損傷的獨立預測因子[13]。

在這些研究中AHRE的持續(xù)時間是一項非常重要的指標。MOST研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)至少5 min的AHRE與卒中風險增加有關；TRENDS研究中AHRES>5.5小時/天栓塞的風險加倍。持續(xù)家庭監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)AHRES>3.8小時/天的患者，系統(tǒng)性栓塞的風險是無AHRES患者的9倍[14]。MOST、TRENDS和ASSERT研究雖然均支持起搏器發(fā)現(xiàn)的AHRE和卒中及血栓栓塞的危險性相關，但這些研究的局限性在于它們的樣本量較小，臨床事件發(fā)生數(shù)量較少。32項觀察性研究和隨機研究共5 035例患者的資料顯示， AHRE相關研究在研究方法、觀察時間、心律失常持續(xù)時間等方面都有很大的差別[15 ]。

3 AHRE與臨床實踐

雖然抗凝是房顫患者預防卒中的有效治療，但是對于起搏器發(fā)現(xiàn)的AHRE是否需要抗凝治療尚缺乏證據(jù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)雖然AHRE患者也有卒中危險，但發(fā)生率明顯低于AF患者[16-17]。在TRENDS和ASSERT研究中，同樣是CHADS2評分>2的患者，AHRE患者栓塞事件的發(fā)生率為2.4%，明顯低于臨床AF患者的4%～4.5%，因此抗凝治療的臨床獲益也可能降低。在一項回顧性分析中(n=445)起搏器檢測到AHRE的發(fā)生率為55.3%，其中35.3%的患者使用了抗凝治療。在這些患者(58.9%)多是臨床診斷AF的患者[18]。起搏器檢測到的AHRE通常被口服抗凝治療的臨床研究排除在外。在RELY研究中，單純起搏器檢測到AHRE是排除標準，除非有至少兩次臨床AF發(fā)作[19]。在ARISTOTLE、ROCKET AF和ENGAGE AF-TIMI 48等研究中，入選的標準都是根據(jù)心電圖診斷的AF[20-22]。

血栓栓塞的風險不僅與AHRE有關，還需關注患者合并的臨床情況。Capucci等[23]研究了有AF病史的起搏器植入的患者，發(fā)現(xiàn)起搏器檢測到AHRE持續(xù)超過1天卒中的風險增加3倍，當合并其它危險因素時(缺血性心臟病、栓塞病史、高血壓和糖尿病)卒中風險進一步增加。TRENDS研究入組了2486例患者具有≥1項卒中的危險因素(心衰、高血壓、年齡≥65歲、糖尿病、栓塞病史)植入了起搏器或ICD 的患者，檢測房性心動過速(AT)/AF負荷≥5.5 h使栓塞的風險加倍，危險因素越多風險越高[11]。

專家建議抗凝治療應該個體化，將AHRE負荷與CHA2DS2-VASC評分結(jié)合是一種恰當?shù)淖渲形ｋU分層的方法。AHRE發(fā)作超過24 h CHA2DS2-VASC低分的患者可能是抗凝治療的獲益人群；而AHRE持續(xù)時間>6 min CHA2DS2-VASC評分>2的的患者抗凝治療可能是恰當?shù)腫24-26]。IMPACT研究入組了2718例起搏器/ICD植入術后患者，根據(jù)遙測到的AHRE和患者危險分層啟動抗凝治療，在預先設定的觀察期間不再出現(xiàn)AHRE后停止抗凝治療，觀察對卒中、血栓栓塞和大出血聯(lián)合終點的影響。近期公布的數(shù)據(jù)顯示945例(34.8%)出現(xiàn)了AHRE，264例符合研究的抗凝標準。結(jié)果表明這種遠程數(shù)據(jù)資料指導下抗凝治療并沒有起到預防血栓栓塞和出血的作用。此研究使用的抗凝藥物是華法林，如果使用新型口服抗凝藥效果是否相同不得而知。雖然遠程監(jiān)測沒有過多的額外費用，但是長時間監(jiān)測的經(jīng)濟學效益還需要考慮[27]。

優(yōu)化AHRE的治療時，醫(yī)生可借助一些高危標記物，包括凝血因子、纖維蛋白活性、血漿VW因子水平、肌鈣蛋白和腦鈉肽，但是目前未找到理想的對臨床決策有幫助的標記物[28]。

目前AF相關治療指南中沒有AHRE的明確診斷標準(心房頻率低限值和持續(xù)時間)，仍以心電圖記錄作為AF診斷的必備條件，盡管指南認可CIED在檢測AHRE的作用，但是沒有推薦它作為診斷和治療的依據(jù)。2014年AHA/ACC/HRS房顫治療指南對于無癥狀AF提供了許多重要研究資料作為參考，但是鑒于AHRE的病理和預后意義尚未充分闡明，以此進行抗凝治療預防卒中的療效需要充分評價，因此尚無對沒有臨床AF的AHRE患者抗凝和抗心律失常治療的推薦。2018年歐洲房顫治療指南中強烈建議對于發(fā)現(xiàn)AHRE的患者應進一步心電圖評估以證實AF的存在，之后再開始針對AF的治療，除非患者本身就有形成血栓的危險或者患者自愿要求抗凝治療。

4 展望

希望通過深入研究進一步闡明AHRE與臨床預后的關系，標準化目前的臨床診斷方法并制定出風險評估模型幫助臨床抗凝治療的決策。進一步的研究應該包括AHRE患者的人口學資料、卒中的特征(亞型和嚴重程度)、AF負荷、亞臨床缺血事件、長期腦血管事件反復發(fā)生的情況。重點關注AHRE是否為卒中的直接原因，以及抗凝治療對AHRE患者癥狀和生活質(zhì)量的改善，成本效益比也應作為研究的關注重點。

目前ARTESiA研究正在招募受試者，目標入組4 000高危(CHADS-VASC≥3)植入起搏器或ICD后的患者，AHRE定義為心房頻率>175次/分，發(fā)作持續(xù)≥6min?；颊唠S機接受阿派沙班和阿司匹林治療，主要的研究終點為缺血性卒中和系統(tǒng)性栓塞，主要的安全性終點為大出血[29]。德國的AF網(wǎng)絡協(xié)會和歐洲心臟病協(xié)會正在啟動一項新的研究NOAH。研究對象為65歲以上，根據(jù)AHRE和CHADSVASC評分隨機接受愛都沙班、阿司匹林和安慰劑治療[30]。希望這些研究能為AHRE患者是否需要抗凝治療以及如何進行抗凝治療提供循證依據(jù)。