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        肝硬化門靜脈血栓形成的危險因素

        2020-12-20 15:25:02阮芳鳴李弼民
        臨床肝膽病雜志 2020年1期
        關鍵詞:凝血酶原肝移植門靜脈

        阮芳鳴,李弼民

        南昌大學第一附屬醫(yī)院 消化內科,南昌 330006

        門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)是指發(fā)生在門靜脈主干及肝內分支、腸系膜靜脈或脾靜脈的血栓。很多原因可以導致PVT,如肝硬化、腫瘤、炎癥、感染、骨髓增殖性疾病、外傷、外科干預等[1],其中20%的PVT由肝硬化引起[2]。肝硬化伴食管胃靜脈曲張患者合并PVT更易出血,急性出血后止血失敗率更高,早期再出血率更高,對于肝移植患者,合并PVT將會增加肝移植技術上的困難,且肝移植后生存率更低。因此明確肝硬化PVT的危險因素很重要,以便在臨床實踐工作中對其預防、早期識別和及時管理。

        1 發(fā)病率

        PVT在肝硬化患者中的發(fā)病率隨著診斷方法、研究人群、肝臟疾病嚴重程度的不同而不同。在外科及血管造影的診斷方式下,肝硬化PVT的發(fā)病率在0.6%~16 %,利用超聲診斷,其發(fā)病率在10%~25 %[3]。肝癌患者中發(fā)病率較高,在28%~34.8%[4-5],代償期肝硬化患者發(fā)生PVT的概率為1%,失代償期肝硬化患者為8%~26%[6]。

        2 肝硬化PVT形成的危險因素

        2.1 肝臟疾病的嚴重程度 MELD評分可有效評估肝臟疾病的嚴重程度,并可作為終末期肝病患者接受肝移植術的器官分配標準,主要由血清總膽紅素、血肌酐、國際標準化比值以及肝硬化病因組成。Zocco等[7]進行了一項包括100例肝硬化患者的前瞻性研究,在1年內的隨訪中,10.9%的患者出現PVT,其中83.3%的PVT患者MELD評分>13分,沒有發(fā)展PVT且MELD評分>13分的患者有42.6%(P=0.012) 。在Abdel等[8]的研究中也發(fā)現,發(fā)生PVT的患者MELD評分>15分的患者較沒有發(fā)生PVT的患者多(76.5 vs 39.7%,P<0.001)),多因素分析發(fā)現MELD評分是PVT形成的獨立危險因素,隨著MELD評分的增加,PVT的風險也增加。故臨床上應積極改善肝功能相關指標(如糾正國際標準化比值),及時發(fā)現肝功能損傷情況等。

        2.2 非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers,NSBB)的使用 NSBB常用于靜脈曲張出血的一級預防和二級預防,其原理是通過激動β1受體減少心臟輸出量,激動β2受體使內臟血管收縮從而減少門靜脈的血流量[9-10]。有學者[11]認為NSBB通過減少門靜脈血流量及減慢門靜脈血流速度促進PVT形成。Zampino等[12]通過回顧性研究探討了肝硬化PVT形成的危險因素,發(fā)現服用NSBB的患者發(fā)生PVT危險度是未服用NSBB患者的17.8倍。最近Nery等[13]進行了一項前瞻縱向研究,結果顯示,服用NSBB使患者發(fā)生PVT的風險增加10.56倍。最新的一項關于NSBB和肝硬化PVT形成關系的Meta分析[14]顯示,使用NSBB的患者發(fā)生PVT的風險增加4.62倍,對于NSBB的種類、劑量及使用時間對PVT發(fā)生風險的影響目前沒有相關研究。

        2.3 門靜脈血流速度 Zocco等[7]的前瞻性研究中,83例肝硬化患者中有12例在1年內發(fā)展為PVT,在6、12個月時發(fā)展為PVT的患者門靜脈血流速度越來越低,無PVT患者的門靜脈血流速度變化不大,而且12例患者基線門靜脈血流速度<15 cm/s的有91.7%,而沒有發(fā)展為PVT的患者門靜脈血流速度<15 cm/s的只有19.7%,多因素分析顯示門靜脈血流速度<15 cm/s 是PVT的獨立預測因子,使PVT形成的風險提高44.9 倍??紤]到門靜脈血流速度與Child評分呈負相關[15],最近一項研究[16]通過匹配病例對照方法,控制了肝功能嚴重程度對門靜脈血流速度的混雜因素,證實了門靜脈血流速度<15 cm/s是PVT的獨立預測因子。因此臨床上彩色多普勒超聲可作為常規(guī)肝硬化PVT篩查工具。

        2.4 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關肝硬化 早期Ayala等[17]探討了等待肝移植患者發(fā)生PVT的危險因素,發(fā)現糖尿病、高脂血癥、肥胖與PVT的發(fā)生相關,其中肥胖使患者的PVT發(fā)生風險增加13倍。Stine等[18]在等待肝移植患者中發(fā)現存在PVT的患者非酒精性脂肪性肝炎相關肝硬化發(fā)生率為10.1%,而在沒有PVT的患者中發(fā)生率為6.0%(P<0.001),且多因素分析時顯示非酒精性脂肪性肝炎相關肝硬化發(fā)生PVT是其他原因肝硬化的1.55倍。在其后續(xù)研究[19]中作者把NASH分為高風險NASH(年齡>60歲,BMI>30 kg/m2,且合并高血壓、糖尿病)和低風險NASH,探討了等待肝移植患者發(fā)生PVT在高風險NASH、低風險NASH及其他病因引起的肝硬化組間的情況并進行了多因素分析,發(fā)現高風險 NASH 較其他病因引起的肝硬化發(fā)生PVT的風險增加2.11倍,與低風險NASH相比,高風險NASH發(fā)生PVT的風險增加[比值比=1.71, 95%可信區(qū)間: 1.49~1.96,P<0.001],這可能和NASH發(fā)生氧化應激引起促凝與抗凝失衡有關[16,20]。Hernandez等[21]利用生物電阻抗分析法間接測量內臟脂肪情況,其原理是脂肪組織不導電,脂肪含量越高,阻力越大,研究顯示,PVT患者的測量值大于沒有PVT患者(17.1 vs.14.5,P=0.036),隨著測量值的升高,PVT發(fā)生風險增加1.2倍。以上說明NASH和PVT的發(fā)生關系密切,臨床上應積極干預糖尿病、高血壓、高血脂以及肥胖等代謝相關問題。

        2.5 遺傳性易栓癥 Poort等[22]在1996年發(fā)現在凝血酶原的mRNA第20 210位基因發(fā)生了G-A突變,稱之為凝血酶原20 210突變,突變后凝血酶原水平升高,從而導致血栓風險增加幾乎3倍。一項針對排除肝癌的肝硬化患者的研究[23]顯示,凝血酶原20 210突變患者PVT形成的風險增加5.949倍。Amitrano等[24]通過比較肝硬化合并PVT有突變組,肝硬化合并PVT有突變組以及肝硬化既沒有PVT也沒有突變組的凝血酶的水平,發(fā)現肝硬化合并PVT有突變組的凝血酶水平更高,證明了凝血酶原20 210突變使得凝血酶水平高,從而形成高凝狀態(tài),最終形成PVT。凝血因子V Leiden 突變是凝血因子V基因在1691的位置上發(fā)生G-A突變,從而改變了凝血因子V上的活化蛋白C的裂解位點,因此活化蛋白C無法滅活凝血因子V,造成高凝狀態(tài)[25]。多項研究[26-27]表明以上2種基因突變率在肝硬化合并PVT者較肝硬化無PVT者高,但這2種基因突變常見于西方人群[28]。

        2.6 門腔側支循環(huán) 門腔側支循環(huán)是門靜脈高壓持續(xù)促進的結果,理論上,側支循環(huán)的開放因竊血效應使得門靜脈血流速度減慢從而形成血栓,Maruyama等[29]通過測量側支血管的直徑、血流速度及血流量,探討PVT與側支循環(huán)的關系,結果顯示PVT組較無PVT組的最大的側支血管的直徑更大(7.6 mm vs 3.9 mm)、血流速度更快(15.6 cm/s vs 4.9 cm/s)、血流量更大(517.3 ml/min vs 148.6 ml/min),且差異均有統(tǒng)計學意義, 多因素分析時血流量是PVT的獨立預測因子(風險比=3.992, 95%可信區(qū)間:3.697~4.415,P<0.000 1),且血流量為398 ml/min是預測PVT的最佳截斷值。

        2.7 操作干預

        2.7.1 硬化劑治療 在早期一段時間,內鏡下硬化劑注射(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)被用來治療食管靜脈曲張破裂出血,后來由于內鏡下套扎術治療食管靜脈曲張出血效果優(yōu)于EIS,且副作用少,內鏡下套扎術成為食管靜脈曲張內鏡治療的一線方案,早期有研究[30-32]報道患者行EIS預防食管靜脈曲張出血和再出血后出現PVT,但大部分是一些病案報道,后來Politoske等[33]進行了第1個對照研究,發(fā)現接受EIS的患者和沒有接受患者的PVT發(fā)生率無差異。Amitrano等[34]對行EIS的患者隨訪,發(fā)現發(fā)生PVT的患者的凝血酶原20 210突變較沒有PVT的患者高,認為EIS可能在PVT的形成中起到觸發(fā)作用。故臨床上應盡可能避免使用EIS,且EIS術后需定期復查門靜脈血管彩超盡早發(fā)現PVT。

        2.7.2 脾切除術 脾切除術常常用于治療由于脾功能亢進導致的三系減少的患者,或對于反復的靜脈曲張出血行脾切除術+斷流術。PVT在肝硬化脾切除術后發(fā)生并不少見,占20%~30%[35]。Qi等[36]發(fā)現,脾切除術后患者發(fā)生PVT的風險是無脾切除術患者的10倍,且脾切除術后發(fā)生的PVT更嚴重(血管阻塞>50%),更容易引起臨床癥狀,同時有研究[37]證實預防性的抗凝可以降低脾切除術后PVT的發(fā)生率??紤]到肝硬化脾切除術后PVT的高發(fā)生率,臨床上應嚴格控制手術適應證及預防性使用抗凝治療[38]。

        2.7.3 肝移植 PVT是肝移植最常見且嚴重的血管并發(fā)癥[39],其發(fā)生率為3%~7%,且約一半患者需要再次行肝移植[40],移植前存在PVT是術后發(fā)生PVT的危險因素[41-42],故術后密切隨訪監(jiān)測是必要的。

        2.8 白蛋白水平 白蛋白水平與動靜脈血栓發(fā)生率呈負相關[43],但它與肝硬化PVT的關系及機制不確定,Basili等[44]首次發(fā)現發(fā)生PVT患者的白蛋白水平更低,調整Child評分后,白蛋白水平是PVT的獨立預測因子,且機制可能是干擾血小板的活化,這為預測和治療PVT提供了可能,但仍需要更多的隨機對照研究進一步驗證。

        2.9 抗凝與促凝 Zocco等[7]發(fā)現PVT患者中的蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶3較正常人水平低,且隨著肝臟疾病嚴重程度而下降,Tripodi等[45]認為門靜脈血栓的形成可能和Ⅷ因子的水平升高與蛋白C下降有關。然而,通過調整MELD評分消除混雜因素后,沒有發(fā)現其與PVT形成有關[46-47]。

        3 結語

        PVT在肝硬化患者中不少見,其對肝硬化患者特別是肝移植術后的預后具有重大影響,故識別肝硬化PVT形成的危險因素并及時的預防PVT具有重要的臨床意義。綜上所述,肝功能嚴重程度、NSBB的使用、門靜脈血流速度、NASH相關肝硬化、白蛋白水平、脾切除術等均與PVT的形成有關,期待可以有更合理、更準確的指標來預測PVT的形成,以及建立更好的預測模型指導臨床。

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