韓宗儒 閔曉春 沈啟剛 尹有寬 王森

核苷(酸)類似物(NA)藥物治療慢性乙型肝炎(慢乙肝)，能夠有效抑制HBV的復制，并顯著降低發(fā)生肝硬化和肝癌的風險，但是并不能完全將其清除，因此需要長期維持治療，甚至可能終身服藥[1-2]。恩替卡韋(ETV)和富馬酸替諾福韋酯(TDF)耐受性較好，不良反應較小。但長期甚至終身服用仍然會引起耐藥性、服藥依從性差，且需要更昂貴的聯(lián)合治療等問題[3,4]。

有研究表明，對治療的依從性差是導致慢乙肝患者治療失敗及發(fā)生病毒學突破的重要原因[5-7]。由于依從性差導致的停藥可能使患者面臨嚴重的肝臟炎癥甚至失代償?shù)娘L險[8]。因此，為了保證長期抗病毒治療的有效性，評估接受抗病毒治療的慢乙肝患者的用藥依從性是非常重要的。本研究通過標準化的調(diào)查問卷評估慢乙肝患者對NA治療的依從率，分析與治療依從性相關的預測因素，以及不同依從性的患者與慢乙肝抗病毒治療效果之間的關系。

資料與方法

一、研究設計和入選人群

收集2018年2月至2019年10月在華山醫(yī)院和上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院肝炎門診接受治療的慢乙肝患者。符合條件的入選者為年齡>18歲，接受NA治療超過3個月的慢乙肝患者。根據(jù)最新中國慢乙肝防治指南進行了診斷和分類。排除IFN-α治療者，合并HCV、HIV感染者，懷孕患者，吸煙和飲酒者，惡性腫瘤患者。所有受試者均知情同意。

每位入選患者在就診時都完成了一項問卷調(diào)查。內(nèi)容包括年齡、性別、教育和就業(yè)狀況、家庭月收入、醫(yī)療保險狀況等，臨床數(shù)據(jù)包括HBV感染史，既往和目前的治療方法，是否存在肝硬化或者肝纖維化，治療期間出現(xiàn)的不良反應等。此外，包括目前的治療方案，抗病毒持續(xù)時間，每天所服用的藥物數(shù)量，是否在固定的醫(yī)院和門診進行隨訪，是否應用輔助工具如鬧鐘或者家人提醒等等。

回顧性分析了病史資料和相關臨床數(shù)據(jù)如病毒學應答和病毒性突破相關的情況包括病毒載量，肝功能的變化等。

二、依從性評估

依從性評估參考Morisky檢驗，主要內(nèi)容是根據(jù)患者的自我報告主觀評估對慢乙肝治療的依從性，通過問卷的形式詢問患者前3個月內(nèi)漏服藥物的數(shù)量以及漏服藥物的原因。問卷主要包括4個方面：①在過去3個月內(nèi)是否有漏服抗HBV藥物的情況；②漏服藥物的原因是什么；③平時通過什么方式來提醒自己每天按時服藥；④是否被告知按時服藥對慢乙肝治療的重要性。過去3個月漏服藥物≤1 d被認為是足夠的依從性。

三、統(tǒng)計學方法

連續(xù)變量用均數(shù)±標準差或者中位數(shù)(四分位數(shù)，IQR)來表示。分類變量用百分比來表示。根據(jù)依從性水平對患者進行分類并分為兩組(依從性好及依從性差)。兩組之間率的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Logistic回歸分析評估連續(xù)變量與服藥依從性之間的關系。在單因素分析中P值顯著的因素作為獨立預測因子被進一步納入多因素Logistic回歸模型進行分析。統(tǒng)計分析使用SPSS 19.0軟件。

結(jié) 果

一、 入選患者的基本特征

本研究共納入113例患者，中位年齡為45歲，男性66例(58.4%)。HBV感染時間為(13.3±8.2)年?？笻BV治療方案的持續(xù)時間為(36.7±22.0)個月，15.3%的患者治療超過5年。截止隨訪日，HBeAg陽性慢乙肝患者為55例(48.7%)，肝硬化患者為22例(19.5%)。

14例患者使用聯(lián)合療法，其中10例使用LAM和ADV，1例使用LAM和TDF，2例使用ETV和TDF。見表1。

二、治療的依從性及其相關危險因素

113例患者中，有35例(31.0%)報告在過去3個月少服用一劑以上藥物。根據(jù)調(diào)查問卷的結(jié)果，患者漏服藥物的最常見原因是健忘(17例)、無藥(8例)、出門在外(5例)，原因不詳5例。

比較依從性好和依從性差患者的相關變量，其中，年齡、教育程度、慢乙肝治療費用情況、是否合并其他慢性疾病，以及是否定期在統(tǒng)一門診隨訪差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

單因素回歸分析表明，年齡<30歲、高中及高中以下學歷、外地醫(yī)保、自費、合并1種及2種或以上慢性疾病、雙藥抗病毒治療方案，以及不定期在同一門診隨訪是依從性較差的獨立危險因素。

將這些因素進一步納入多因素回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡<30歲、自費患者、合并2種或以上慢性疾病，以及不堅持在同一門診定期隨訪的患者具有較差的依從性。見表2。

表1 入選人群的基本情況[例(%)]

表2 慢乙肝患者抗病毒治療依從性差的危險因素分析

三、 依從性與慢乙肝治療效果的關系

本研究中，共有98例治療時間超過12個月(依從性好63例，依從性差35例)。63例患者服藥具有100%的依從性，其中，50例(79.4%)檢測不到HBV DNA； 35例服藥依從性較差患者中有18例(51.4%)檢測不到HBV DNA，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。抗病毒治療1年后，肝功能恢復正常患者比例兩組分別為76.2%和68.6%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

HBeAg陽性患者中，依從性好36例，依從性差19例。依從性好的患者中有9例(25.0%)治療12個月后發(fā)生了血清學轉(zhuǎn)換，而依從性差的患者中，4例(21.1%)發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

在藥物依從性較好患者中，有2例(2.6%)在治療過程中出現(xiàn)了病毒學突破；而在藥物依從性差患者中，有5例(14.3%)出現(xiàn)了病毒學突破，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。

討 論

兩項針對慢乙肝服藥依從性薈萃分析顯示，慢乙肝患者服藥的總體依從性為74.6%(95%CI：67.1%～82.1%)[9-10]，與本研究結(jié)果基本一致。

服藥依從性受到多種因素的影響，其中一個重要因素，就是抗病毒治療的長期治療費用問題。本研究也發(fā)現(xiàn)與費用相關的因素，如自費和外地醫(yī)保，是導致患者依從性差的重要因素。合并兩種或者兩種以上慢性疾病患者服藥的依從性也比較差。這種情況意味著患者每天要服用更多的藥物，增加了患者的負擔。多種治療藥物導致依從性差的原因是復雜的，包括治療費用較高，到醫(yī)院開藥過程繁瑣等。是否在同樣的門診定期就診也與患者的服藥依從性相關。定期的門診隨訪，能夠最大程度保證患者每次就診的治療一致性，并提高患者的信任感，是促進患者有更好依從性和優(yōu)化個人護理的一項重要措施[11]。此外，年齡也是與服藥依從性相關的一個重要因素，特別是小于30歲的青年患者，心理上尚未意識到與慢乙肝有關的健康風險，并且忙于家庭和工作，定期隨訪也更為困難。因此在每次門診就診時，醫(yī)生可以適當?shù)靥嵝亚嗄昊颊撸榛颊咛峁└鼮殪`活的就診和治療策略(如周末門診，社區(qū)藥房配藥等等)，并使其成為門診護理的常規(guī)內(nèi)容[12-13]，以提高患者的服藥依從性。

目前對于服藥依從性的評估主要還是通過患者自我評估的方法(self-reported)，以調(diào)查問卷的形式來完成。目前已經(jīng)有多種量化的調(diào)查問卷用于依從性的檢測，如Morisky量表檢測[14]，和依據(jù)客觀指標(藥房配藥數(shù)據(jù))的方法如PAMS分析[15]等，但是目前尚無專門針對慢乙肝抗病毒治療依從性的評估方法。本研究通過簡單而又易于回答的問卷調(diào)查方法，同時參考針對HIV抗病毒治療依從性的評估方法[16]，最大程度地提高評估的準確性。

本研究是一項橫斷面研究，因此無法對不同影響因素之間的因果關系進行評估。另外，由于中國不同地區(qū)和不同級別醫(yī)院情況存在差別，因此本研究結(jié)果僅代表當?shù)?。在后續(xù)的工作中將擴大樣本量進行多中心的研究，深入評估和探索影響服藥依從性的高危因素。

總之，慢乙肝患者年齡小于30歲，自費購買藥物，合并其他2種或以上慢性疾病，以及不堅持在同一門診定期隨訪是與其服藥依從性相關的獨立危險因素。依從性較差與慢乙肝的治療效果如HBV轉(zhuǎn)陰率、病毒學突破等有直接的關系。