寧曉明,鄧惠慧,康 成,高慶春

1.廣東醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院(佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院)神經內科，廣東 佛山 528318；2.廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經內科，廣東 廣州 510260]

腦卒中已成為神經系統(tǒng)疾病中最常見的危重病，是人類病死率最高的三大疾病之一，給社會及患者家庭造成了嚴重的疾病負擔[1]。卒中導致的言語功能障礙是除運動、感覺障礙外的另一嚴重并發(fā)癥，這直接或間接導致卒中患者生活質量下降和康復效果不佳[2]。目前，臨床仍然缺乏對腦卒中后言語改善的確切有效的治療手段，筆者前期研究提示舍曲林改善腦卒中患者言語功能，而神經生長因子對改善卒中后運動功能具有良好的療效，鑒于卒中后失語與運動功能障礙是不同的病理生理表現，通過兩者聯合治療，取得較好的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：2015年4月～2018年5月首次在我院神經內科腦卒中伴失語住院患者90例，其中男52例，女38例，年齡40～80歲，平均(54.3±8.6)歲。入選標準：①首次發(fā)病在24 h內入院，年齡30～80歲，性別不限，且全部病例均經神經影像證實(CT或MR)，并符合腦血管疾病指南診斷標準，選取前循環(huán)腦梗死或出血量30 ml腦出血；②入院時NHISS評分≤15分，GCS評分≥8分；③言語評價標準：使用西部失語成套測驗(Western aphasia battery,WAB)評分，計算失語商(aphasia quotient，AQ)；④發(fā)病前智力正常，無精神障礙史；⑤從未接受規(guī)范的語言訓練；⑥均為右利手；⑦既往無器質性腦病史，均為首次腦卒中；⑧簽署相關知情同意書(本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批)。排除標準：①合并智能障礙；②合并精神障礙；③影響視力或聽力疾?。虎懿荒芎献骰螂S訪者。

1.2病例分組：所有病例通過隨機抽簽分組，每組30例。聯合治療組中男17例，女13例；腦梗死23例，腦出血7例。恩經復組中男18例，女12例；腦梗死24例，腦出血6例；舍曲林組中男18例，女12例；腦梗死24例，腦出血6例。三組言語障礙類型見表1。三組患者入院的卒中類型、年齡、性別、失語分類、危險因素和NHISS評分比較，差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)，有可比性。

表1 三組治療前失語的類型(例)

1.3治療方法：常規(guī)治療：根據致病原因或不同類型的腦血管病采用相應常規(guī)治療,但不能用其他神經營養(yǎng)藥物。聯合治療組(n=30):在常規(guī)治療基礎上加用注射用鼠神經生長因子(商品名:恩經復)治療，18 μg/次，肌內注射，1支/d，舍曲林50 mg/次，睡前一次，療程為28 d；恩經復組(n=30)在常規(guī)治療基礎上加用注射用鼠神經生長因子治療,18 μg/次,肌內注射,1支/d,療程為28 d；舍曲林組(n=30)在常規(guī)治療基礎上加用舍曲林50 mg/次，睡前一次,療程為28 d。三組均不使用多巴胺能、膽堿能、多奈哌齊及美金剛等藥物。

1.4療效評價:WAB床邊評估：記錄患者語言內容、流暢性、理解力等項目評分，通過標準化轉換，相加計算AQ值。三組患者分別于治療前和治療后28天分別對患者進行WAB測驗以及NIHSS和mRS評分。

2 結果

三組經28 d療程治療后AQ值均有提高，但聯合組AQ提高幅度最大，而另外兩組提高幅度相當，治療后聯合組分別與恩經復組和舍曲林組AQ值比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經治療后三組評分均有下降，但聯合治療組較另外兩組下降明顯，治療后聯合組分別與恩經復組和舍曲林組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。三組治療前后NHISS、mRS評分見表2。

表2 三組治療前后AQ值、NHISS評分及mRS評分比較分)

3 討論

腦卒中急性期伴有失語的患者高達21%～38%[3]，且在出血性卒中更為常見[4]。其發(fā)生機制與語言相關腦區(qū)(大腦額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)、丘腦等)在卒中的損傷密切相關。因此，增加相關腦區(qū)功能恢復或功能重組是卒中后失語的治療關鍵。在腦損傷后神經功能康復的眾多治療方法中，神經生長因子(Nerve Growth Factor,NGF)具有重要作用。NGF是神經營養(yǎng)因子家族中發(fā)現最早、研究最清楚的、具有促進中樞及外周神經神經元存活、分化、生長發(fā)育、再生作用的神經細胞生長調節(jié)因子，主要分布在腦部的額皮質、海馬、尾狀核、丘腦及腦干部位[5]。不同原因的腦損傷均可引起腦源性神經生長因子的增加，但由于其自然表達水平有限，不足以達到持續(xù)和有效的保護作用，因此只有及時給予充分的外源性神經生長因子，NGF的保護作用才能得以充分體現[6]。近來大量研究發(fā)現，通過補充外源性NGF，卒中后運動功能康復療效明顯[7-10]，但對卒中后言語功能康復的影響，目前國內外觀察仍不多。注射用鼠神經生長因子[(mouse Nerve Growth Factor,mNGF)，商品名恩經復(NOBEX)]是國家食品藥品監(jiān)督管理局批準廈門北大之路生物工程有限公司生產上市的國家一類新藥。通過上市后各種Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗及Ⅳ臨床試驗，證實mNGF可顯著促進損傷神經功能恢復。結合我們前期卒中后失語的研究，通過舍曲林對腦卒中預防性抗抑郁治療，可改善失語和運動功能的康復，但仍有部分患者療效欠佳。本研究觀察mNGF聯合舍曲林對腦卒中患者言語功能恢復的影響，結果顯示有效促進腦卒中后失語功能的康復，且神經功能的恢復更強，提高患者的生活質量。

上面提到，對腦損傷后神經功能康復，NGF具有重要作用[7-10]，其具體的作用機制可能在以下五個方面：①調節(jié)鈣離子平衡；②促進氧自由基清除劑的合成，對抗自由基的生成[11]；③減少神經元死亡，提高神經元存活率[12]；④提高膠質細胞適度增生；⑤促進神經纖維生長。其中，外源性NGF透過血腦屏障的機制近年也備受關注：①卒中急性期由于血腦屏障受損，NGF可透過受損血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)；②另外NGF被腎上腺素能神經突觸末端受體結合而被攝取，逆行軸漿運輸至胞體發(fā)揮作用。目前關于NGF對腦卒中后神經功能恢復的促進作用，多主要集中在運動功能康復的觀察，國內不同研究的結果提示mNGF在常規(guī)康復治療的基礎上，均有助于腦梗死患者運動功能障礙的康復[7-8]，同時也有實驗指出mNGF對腦梗死急性期療效優(yōu)于恢復期[9]，且長療程治療較短療程明顯受益[10]，這為更好地選擇用藥時機及用藥療程提供了更好的指導方向。失語也是卒中后的重要癥狀之一，對患者整體生活能力的恢復具有重要影響，應當給予高度關注。卒中后運動功能損害和失語，都是卒中后腦組織功能損害的表現形式，兩者具有類似的病理生理基礎。鑒于卒中后運動功能和失語損傷在大腦半球的同源性，推測外源性NGF可以促進卒中后言語功能的恢復。本研究發(fā)現通過mNGF聯合舍曲林對腦卒中伴言語功能障礙患者的治療，其效果比單用mNGF治療效果更為顯著，我們推測腦卒中后患者言語功能恢復的機制較為復雜，通過不同的側面改善腦內的生長因子和5-TH系統(tǒng)，有效促進神經元的修復和重建[13]。

腦卒中發(fā)生后,腦部出現的器質和功能改變導致原來獲得的言語功能發(fā)生缺失，嚴重影響患者日常社交和生活質量，給家庭和社會帶來了較大負擔。目前針對語言康復主要有賴于康復訓練(如言語訓練、針灸治療[14]、磁刺激法[15]等)，缺乏直接有效的藥物治療方法。由于基層醫(yī)院康復設施落后、言語治療師缺乏，言語功能的恢復更需要更好的藥物支持。本研究結果提示mNGF聯合舍曲林對腦卒中患者言語功能有顯著的改善，并有利于神經功能的康復，明顯改善患者的生活質量。鑒于腦卒中患者言語功能的康復機制較為復雜，本研究提示補充mNGF和改善5-TH能系統(tǒng)是康復的重要機制之一。