謝院生

（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎臟病科 解放軍腎臟病研究所 腎臟疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853）

中草藥相關(guān)腎損害主要是指中草藥（含藏藥、蒙藥、苗藥等）、中成藥、中藥院內(nèi)制劑、中藥提取物或單體所致的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的損害。2013年一項(xiàng)在我國開展的多中心回顧性研究顯示，在近66萬住院患者中，急性腎損傷的發(fā)生率為11.6%，其中40%是由藥物引起，這其中16%可能是由中草藥所致[1]。既往研究顯示，中草藥相關(guān)腎損害僅次于甘露醇和慶大霉素所致的腎損害，位居藥源性腎損害的第3位。由于人們對甘露醇和慶大霉素所致腎損害的重視，這類腎損害已明顯減少，但中草藥腎損害，尤其是其慢性腎損害仍很常見。本文系統(tǒng)回顧中草藥相關(guān)腎損害的臨床和基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀，詳細(xì)分析其影響因素，提出具體的防治策略，旨在提高人們的認(rèn)識和重視程度，預(yù)防和減少中草藥相關(guān)腎損害的發(fā)生和發(fā)展。

1 可能導(dǎo)致腎損害的中草藥

可能導(dǎo)致腎損害的中草藥很多，包括植物類、動(dòng)物類、礦物質(zhì)類中藥飲片、中藥顆粒劑、中藥單體及中成藥。臨床上比較常見、副作用明確的可能導(dǎo)致腎損害的中草藥如下。

1.1 含有馬兜鈴酸等毒性成分的植物藥

1.1.1 富含馬兜鈴酸成分的中藥和中成藥 富含馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）成分的中藥和中成藥，如關(guān)木通、廣防己、青木香；2003年以前生產(chǎn)的含關(guān)木通的中成藥，如龍膽瀉肝丸/湯、甘露消毒丸、川芎茶調(diào)丸、青寧丸、純陽正氣丸及排石顆粒等；2004年以前生產(chǎn)的含青木香、廣防己的中成藥，如冠心蘇合丸（含青木香）、養(yǎng)陰降壓顆粒（含青木香）等。

1.1.2 可能含有馬兜鈴酸成分的中藥和中成藥 可能含有AA成分的中藥和中成藥，如馬兜鈴、天仙藤、細(xì)辛、尋骨風(fēng)、杜衡、漢中防己、朱砂蓮、馬蹄香、山慈菇等；含馬兜鈴屬藥材且已上市的中成藥，如通迪膠囊（大青木香）、復(fù)方胃痛膠囊（朱砂蓮）、喘息靈膠囊（馬兜鈴）、二十味疏肝膠囊（馬兜鈴）、肺安片（馬兜鈴）、復(fù)方蛇膽川貝散（馬兜鈴）、雞鳴丸（馬兜鈴）、二十五味松石丸（木香馬兜鈴）、清肺止咳丸（木香馬兜鈴）、益腎蠲痹丸（尋骨風(fēng)）、杜仲壯骨膠囊（尋骨風(fēng)）等[2]。

1.1.3 其他植物藥 廣泛用于臨床但可能具有腎毒性的其他植物藥，如雷公藤、益母草、澤瀉、穿心蓮內(nèi)酯、七葉皂苷等。

1.2 毒性較大的一些動(dòng)物類藥

毒性較大的一些動(dòng)物類藥，如魚膽可致嚴(yán)重的腎衰竭，在臨床上很常見；斑蝥也可導(dǎo)致腎臟等器官損害。

1.3 毒性成分比較清楚的一些礦物質(zhì)類藥

很多含重金屬（汞、砷、鉛等）的礦物質(zhì)類藥可導(dǎo)致腎臟等器官損害，如朱砂（硫化汞）、雄黃（二硫化二砷）、砒石（三氧化二砷）、輕粉（氯化亞汞）、硼砂（四硼酸鈉）、鉛丹（四氧化三鉛）、升汞（氯化汞）、膽礬（硫酸銅）、代赭石（三氧化二鐵）等。

2 中草藥相關(guān)腎損害的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

中草藥相關(guān)腎損害的發(fā)生機(jī)制主要包括藥物對腎臟的直接毒性作用、氧化應(yīng)激及線粒體損傷、細(xì)胞過度自噬與凋亡、細(xì)胞周期G2/M期阻滯、炎癥因子高表達(dá)、致癌作用以及其他致病作用。本文以馬兜鈴酸腎?。╝ristolochic acid nephropathy，AAN）為例簡述中草藥相關(guān)腎損害的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。

2.1 直接毒性作用

AAN是攝入含AA類成分的中草藥或植物導(dǎo)致的一種進(jìn)展性腎小管間質(zhì)疾病。一項(xiàng)中國的橫斷面調(diào)查研究顯示，1.5%中國成年人服用過含AA的中草藥[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，某些地區(qū)（如巴爾干地區(qū)）由于農(nóng)作物被土壤中含有的AA污染，也可導(dǎo)致慢性腎損害[4]。AA屬于硝基菲類化合物，廣泛存在于馬兜鈴屬植物中，根據(jù)其甲氧基位置的不同可以分為AAⅠ、AAⅡ、AAⅢ、AAⅣ，其中AAⅠ是毒性最強(qiáng)的成分。AAⅠ進(jìn)入人體后有2種代謝途徑：1）肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中的CYP1A1和CYP1A2能使AAⅠ脫甲基生成無毒性衍生物AAⅠa[5]；2）還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、CYP1A1/2、黃嘌呤氧化酶、環(huán)氧酶-1、人醌氧化還原酶等氧化酶類使AAⅠ硝基還原生成N-羥基馬兜鈴內(nèi)酰胺Ⅰ[6]，其中胺離子具有很強(qiáng)的親電能力，能與DNA堿基環(huán)外氨基親電永久結(jié)合，生成相應(yīng)的加合產(chǎn)物DNA-AAⅠ[7]。DNA-AAⅠ是導(dǎo)致AAN的關(guān)鍵，AAN患者的腎活檢組織中可檢測出DNAAAⅠ加合物，該加合物可直接導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞DNA損傷，使其失去再生和增殖能力，最后出現(xiàn)寡細(xì)胞性腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化[8]。

2.2 氧化應(yīng)激及線粒體損傷

利用轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，急性AAN小鼠模型中存在腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫脹、變形及線粒體應(yīng)激損傷[9]；具有內(nèi)源性抗氧化作用的肝型脂肪酸結(jié)合蛋白對AAN小鼠的腎損害具有保護(hù)作用，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激損傷減輕、腎功能改善及小管間質(zhì)損害減輕[10]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AAⅠ可刺激人近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生增多，抗氧化酶表達(dá)減少，DNA斷裂；抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽可有效抑制AAⅠ誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷和細(xì)胞凋亡[11]；AAⅠ還可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP減少、線粒體膜去極化、線粒體通透性改變、線粒體腫脹、細(xì)胞色素C釋放及caspase-3活性增強(qiáng)[12]。分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）是調(diào)控氧化應(yīng)激的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，活化Nrf2信號通路，可顯著減輕AAN引起的小鼠急性腎損傷，表現(xiàn)為腎功能改善和腎臟病理改變減輕，提示Nrf2信號通路活化可能通過增加其下游抗氧化應(yīng)激靶基因表達(dá)而實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)作用[13]。其他一些中藥草如益母草和雷公藤甲素也可通過氧化損傷機(jī)制導(dǎo)致腎損害。益母草的生物堿類成分通過增加血液中氧化物質(zhì)丙二醛水平，損傷線粒體氧化磷酸化功能，降低抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶活性，導(dǎo)致機(jī)體清除超氧化物能力下降，打破了腎組織內(nèi)氧化/抗氧化平衡并產(chǎn)生大量自由基，最終引起腎臟細(xì)胞凋亡[14]。雷公藤甲素也可通過抑制大鼠腎組織內(nèi)抗氧化酶的活性，打破腎組織氧化/抗氧化平衡，引起活性氧自由基蓄積，導(dǎo)致腎損害[15]。因此，氧化應(yīng)激及線粒體損傷在中草藥腎損害的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，減少氧化應(yīng)激及線粒體損傷可能成為治療中草藥腎損害的重要策略。

2.3 細(xì)胞過度自噬與凋亡

自噬是通過溶酶體降解、清除損傷的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊蛋白，維持細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)應(yīng)激狀態(tài)非常重要的細(xì)胞程序[16]。低劑量AAⅠ刺激大鼠腎小管上皮細(xì)胞后，細(xì)胞發(fā)生凋亡；用自噬抑制劑阻斷自噬后，腎小管上皮細(xì)胞凋亡增多，提示自噬在AAⅠ短期暴露誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷早期發(fā)揮保護(hù)作用，但AAⅠ持續(xù)刺激可誘導(dǎo)過量自噬，最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞死亡；在急性腎損傷小鼠模型，持續(xù)的AAⅠ刺激可誘導(dǎo)過量自噬，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞非凋亡方式死亡，表現(xiàn)為基底膜裸露、細(xì)胞再生障礙，而抑制過度自噬可減少細(xì)胞死亡，減輕小管損傷[17]。可見適度自噬在AA誘導(dǎo)的腎損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，而過度自噬則可加重腎損傷，合理調(diào)控自噬水平對于AAN的治療可能具有重要意義。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，AAⅠ可促使腎小管上皮細(xì)胞翻譯啟動(dòng)子-2α磷酸化，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑能明顯抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡[18]。

2.4 細(xì)胞周期G2/M期阻滯

研究顯示，AA可通過上調(diào)miR-192致近端小管上皮細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯[19]。隨著AAⅠ水平升高，腎小管上皮細(xì)胞中G2/M期細(xì)胞所占百分比也逐漸升高[20]。慢性AAN小鼠腎臟G2/M期阻滯的近端腎小管上皮細(xì)胞增多可導(dǎo)致促纖維化生長因子表達(dá)水平上調(diào)，引起腎臟纖維化，提示AA誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞G2/M期阻滯促進(jìn)了腎臟纖維化的發(fā)生[21]。逆轉(zhuǎn)G2/M期阻滯后，AAN小鼠促纖維化生長因子表達(dá)水平下調(diào)，腎臟纖維化減輕；苯硫基丁酸類似物4-甲基苯硫基丁酸可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的增殖、減少G2/M期阻滯，加快急性AAN小鼠的腎功能恢復(fù)并減輕腎臟損傷后的纖維化[22]。此外，AA還可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在Smad3野生型AAN小鼠中，腎小管上皮標(biāo)志物E-鈣黏素表達(dá)缺失，間充質(zhì)標(biāo)志物α-肌動(dòng)蛋白表達(dá)增多，在纖維化的腎小管間質(zhì)中肌成纖維細(xì)胞明顯積聚[23]。另外，AA還可呈時(shí)間和濃度依賴性地抑制閉鎖小帶蛋白-1、E-鈣黏素、分區(qū)缺陷蛋白等腎小管上皮細(xì)胞（NRK-52E）緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)[24]。

2.5 炎癥因子高表達(dá)

用AA刺激NRK-52E細(xì)胞后，促炎細(xì)胞因子單核細(xì)胞趨化因子1、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌增多，膠原等細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)亦增多[25]。在AAN大鼠模型中，可觀察到急性期壞死腎小管周圍有單核細(xì)胞浸潤，數(shù)周后開始出現(xiàn)膠原沉積及小管萎縮；在慢性期尿液中可檢測到單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）、IL-4、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）活化的增多[25]。AA連續(xù)腹腔注射給藥也可誘發(fā)大鼠腎臟炎癥，表現(xiàn)為IL-6和TNF-α的表達(dá)明顯增加，磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、蘇氨酸蛋白激酶（Akt）、核因子-κB（NF-κB）及其磷酸化蛋白表達(dá)水平增加，提示AA可通過激活PI3K/Akt/NF-κB信號通路來誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而加重腎組織病理損傷，因此，針對免疫炎癥反應(yīng)所進(jìn)行的干預(yù)治療可能有助于改善AAN的預(yù)后[26]。

2.6 致癌作用

AA進(jìn)入人體后，在硝基還原過程中生成的中間產(chǎn)物與DNA上的腺嘌呤/鳥嘌呤（dA/dG）結(jié)合形成DNA加合物，可誘發(fā)P53腫瘤抑制基因的突變，因此，長期使用富含AA的中藥可明顯增加腎盂、輸尿管和膀胱移行細(xì)胞癌的發(fā)生率[27]。近年，部分研究還認(rèn)為AA與肝癌的發(fā)生有關(guān)[28]。

2.7 其他致病作用

部分具有活血、破血作用的中草藥如過量或不適當(dāng)使用，也可誘發(fā)血尿甚至腎損害；另有部分中草藥（如巴豆）中毒后會引起嘔吐、腹瀉，導(dǎo)致機(jī)體有效循環(huán)容量下降、腎血流量減少、腎缺血缺氧而致腎損害；部分中草藥尤其是其注射劑可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)并伴有急性腎損傷，如清開靈注射液可導(dǎo)致急性過敏性間質(zhì)性腎炎[29]；另外，含有穿心蓮內(nèi)酯的蓮必治注射液也可導(dǎo)致急性腎損傷[30]；七葉皂苷鈉注射液可導(dǎo)致肝腎損害[31]。

3 中草藥相關(guān)腎損害的影響因素

3.1 藥物本身的毒性、劑量、用藥持續(xù)時(shí)間等

傳統(tǒng)中草藥根據(jù)其毒性大小分為極毒、大毒、有毒、小毒、無毒5類。其中，具有腎損害的極毒中草藥有斑蝥、鉤吻、紅升丹及砒石等；大毒中草藥有雷公藤、巴豆、草烏及馬錢子等；有毒中草藥有朱砂、雄黃、輕粉、鉛丹、密陀僧、膽礬、蜈蚣及洋金花等。傳統(tǒng)中草藥的毒性分類具有一定的局限性，隨著認(rèn)識的深入，以前認(rèn)為“無毒”的中藥，如馬兜鈴、益母草、澤瀉等，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)其也有一定的毒副作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中草藥所含毒性成分有生物堿類、毒苷類、毒性蛋白類、萜與內(nèi)脂類等，可分別作用于人體不同的系統(tǒng)和器官組織，引起不同的中毒癥狀。需要強(qiáng)調(diào)的是中藥的毒性與偏性的關(guān)系，如果能夠準(zhǔn)確地用中藥的偏性對抗疾病個(gè)體的偏性，以毒攻毒，本來有毒的藥物可能變得無毒甚至有益，否則可能加重其毒性。如砒霜具有極毒，其主要成分是三氧化二砷，如果合理使用，可有效治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病。藥物的毒副作用與用藥的劑量及持續(xù)時(shí)間關(guān)系密切，如馬兜鈴酸具有很強(qiáng)的致基因突變和致癌作用，其所致腫瘤的發(fā)生與馬兜鈴酸的劑量和用藥時(shí)間長短有關(guān)。給大鼠灌服關(guān)木通，在實(shí)驗(yàn)3個(gè)月未見腫瘤發(fā)生；6個(gè)月時(shí)關(guān)木通大劑量組（50 g · kg-1· d-1）和中劑量組（30 g · kg-1· d-1）腎臟間葉性腫瘤及腎母細(xì)胞癌的發(fā)生率分別為42.8%和25%，而關(guān)木通小劑量組（20 g · kg-1· d-1）未見腫瘤[32]。

3.2 患者個(gè)體和腎臟器官的易感性

不同的個(gè)體對藥物的反應(yīng)有所不同，一些藥物即使超劑量使用對一般個(gè)體也不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，但對敏感或虛弱體質(zhì)的個(gè)體即使常規(guī)劑量，甚至小劑量也會引起毒性或過敏反應(yīng)。另外，有脫水及有效循環(huán)血量不足者、老年人和嬰幼兒、原有肝腎功能損害、具有糖尿病或高血壓或心臟病等基礎(chǔ)疾病者和（或）同時(shí)使用其他腎毒性藥物（包括中藥和西藥）者、過敏體質(zhì)者或有易感致癌基因者更容易受中草藥毒性的影響。

3.3 人為因素

3.3.1 誤服或?yàn)E用有毒中草藥 受知識所限，部分患者輕信謠言，擅自使用中草藥，或把有毒藥當(dāng)作無毒藥使用，如誤認(rèn)為魚膽可清肝明目而吞服魚膽或用酒送服者可導(dǎo)致急性肝腎衰竭。不辨中藥真?zhèn)味`用或誤服有毒中草藥，如將關(guān)木通當(dāng)作木通，青木香當(dāng)作木香或土木香，廣防己當(dāng)作防己（一字之差，成分迥異），相思子當(dāng)作赤小豆，天仙子當(dāng)作菟絲子，生南星當(dāng)作制南星，生半夏當(dāng)作制半夏，土三七當(dāng)作三七等。在比利時(shí)發(fā)生的馬兜鈴酸腎損害事件，就是患者所服減肥藥誤將馬兜鈴科廣防己作為防己科防己使用而導(dǎo)致的腎損害[33]。

3.3.2 用藥劑量過大或長期用藥造成蓄積中毒 腎臟負(fù)責(zé)體內(nèi)大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物的排泄，當(dāng)藥物劑量過大時(shí)，藥物不能及時(shí)排出體外，可使腎組織暴露于高濃度的藥物中而受到損害。如一次性大劑量（50 g）使用關(guān)木通可導(dǎo)致急性腎小管壞死、急性腎衰竭；長期服用含關(guān)木通的龍膽瀉肝丸可導(dǎo)致寡細(xì)胞性腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化、慢性腎衰竭。有研究顯示，馬兜鈴酸累積劑量超過200 g者惡性腫瘤的發(fā)生率明顯增加[34]。

3.3.3 辨證錯(cuò)誤或沒有按藥物的適應(yīng)證用藥 中藥講究辨證論證、對證用藥。如果陰虛當(dāng)成陽虛，應(yīng)該用滋陰藥用成了壯陽藥，不但無益，可能有害。

3.3.4 配伍不當(dāng) 中藥的臨床運(yùn)用講究配伍，違背中藥的“十八反、十九畏”配伍禁忌，則有藥物中毒的危險(xiǎn)。甚至中藥和西藥的配伍錯(cuò)誤都有可能導(dǎo)致腎損害，如酸性較強(qiáng)的中藥（山楂、烏梅等）與磺胺類西藥同服會加重尿結(jié)晶的析出，引起血尿和腎損害。

3.3.5 炮制或煎服不當(dāng) 中藥材若以粉末或顆粒劑形式入藥，可能會使含有AA藥材中的AA成分較完整地進(jìn)入中成藥中，而用溫水浸泡和蜜炙、堿制和堿制-醋炙均可使AA含量下降[35]。湯劑煎藥時(shí)部分中藥對煎藥時(shí)間有特殊要求，有些需要久煎（如附子、雷公藤等），隨煎煮時(shí)間延長而副作用減少；有些則不能久煎（如山豆根），隨煎煮時(shí)間延長而副作用增強(qiáng)；另外，因器具使用不當(dāng)，如以鋁鍋、鐵鍋等煎藥可增加藥物毒性。

3.3.6 藥物污染與藥物種植問題 如生蜂蜜，蜜源來自雷公藤等有毒植物之花，可致中毒。中藥種植過程中，使用農(nóng)藥過多或周圍環(huán)境有重金屬污染等因素，可使中藥產(chǎn)生毒性。另外，傳統(tǒng)中藥來自自然界，是未經(jīng)人工干預(yù)的“天然藥物”；目前，大面積人工栽培的中藥材改變了中藥材固有生長環(huán)境，部分中藥材在人為干預(yù)下甚至添加了促生長因子，更可能增加藥物的毒性。

3.3.7 沒有掌握中藥的四性五味和升降沉浮的藥理藥性 中藥具有寒、熱、溫、涼四氣和酸、苦、甘、辛、咸五味以及升降浮沉不同的趨向。腎毒性中藥多為苦味藥和辛味藥，如苦平的紅娘子、虎杖等；苦溫的山慈姑、松節(jié)等；苦寒的馬兜鈴、防己等；辛溫（熱）的斑蝥、細(xì)辛等；辛寒（涼）的輕粉、油桐子等；苦辛寒的雷公藤、益母草等；苦辛溫的昆明山海棠、威靈仙等；苦辛平的相思子、全蝎等；辛咸寒的鉛丹、紅升丹等；甘寒（涼）的朱砂、澤瀉等；甘溫的使君子、海馬等；酸平的金櫻根等；酸澀涼的綠礬等[36]。如果了解和正確應(yīng)用中藥的性味，療寒以熱藥、療熱以寒藥，可能效果好、毒副作用少，反之相反。

4 中草藥相關(guān)腎損害的表現(xiàn)與診斷

中草藥相關(guān)腎損害的臨床表現(xiàn)與藥物的種類、給藥劑量（包括單次劑量和累積劑量）、用藥時(shí)間、給藥途徑以及患者的體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病、身體狀況等因素有關(guān)。臨床上中草藥相關(guān)腎損害主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損害，可表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰竭、慢性腎小管間質(zhì)損害、慢性腎功能不全、慢性腎臟病基礎(chǔ)上的急性加重、終末期腎病等；病理上前期可表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、慢性間質(zhì)性腎炎、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，后期可出現(xiàn)腎小球硬化。

4.1 中草藥相關(guān)腎損害的共性表現(xiàn)

中草藥相關(guān)腎損害大多表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)損害，早期可出現(xiàn)腎小管功能受損：夜尿增多，尿比重和尿滲透壓下降，腎性糖尿，尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白等小分子蛋白增高以及腎小管酸中毒等；隨著病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)腎小球功能異常，表現(xiàn)為血清胱抑素C、尿素氮、肌酐、尿酸增高，腎小球?yàn)V過率下降；B超和CT檢查可見雙腎輕度縮小、皮質(zhì)變薄，甚至形態(tài)不規(guī)則。

4.2 部分中草藥相關(guān)腎損害的個(gè)性表現(xiàn)

4.2.1 馬兜鈴酸腎病 AAN分為2種：1）慢性AAN臨床多見，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降的慢性小管間質(zhì)性腎炎；2）急性AAN表現(xiàn)為急性腎損傷和血肌酐正常的腎小管功能障礙[37]。如大劑量的關(guān)木通可以導(dǎo)致急性AAN，主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死和急性腎衰竭；長期服用含關(guān)木通的龍膽瀉肝丸或含青木香的冠心蘇合丸可以導(dǎo)致慢性AAN，主要表現(xiàn)為寡細(xì)胞性慢性間質(zhì)性腎炎、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。研究顯示，慢性AAN合并泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率非常高，以輸尿管和腎盂癌最多見，少數(shù)為膀胱乳頭狀腫瘤或移行細(xì)胞癌[34]。

4.2.2 雷公藤致腎損害 雷公藤通過降低腎臟近曲小管上皮細(xì)胞緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)與分布，從而影響近曲小管的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)，降低其重吸收功能；雷公藤所致的腎損害臨床表現(xiàn)為逐漸發(fā)生或迅速出現(xiàn)少尿、水腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區(qū)叩痛等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭；病理上可見腎小管細(xì)胞腫脹或顆粒樣變性，腎小管壞死，腎小球部分系膜基質(zhì)增生等；其損害程度往往與劑量呈正相關(guān)[38]。

4.2.3 益母草致腎損害 研究顯示，益母草可引起女性和孕婦腎間質(zhì)輕度炎癥及纖維組織增生，腎小管輕度脂肪變性等不良反應(yīng)[39]。另有研究顯示，患者連續(xù)服用含益母草達(dá)30 g的活血調(diào)經(jīng)藥3 d后出現(xiàn)了腰部不適、尿血、尿紅細(xì)胞顯著增加等腎臟損傷的不良反應(yīng)[40]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每日給予大鼠不同劑量的益母草水煎劑（0.8、1.6和3.2 g；相當(dāng)于成人日用量10 g的20倍、40倍、80倍），高劑量（3.2 g）組連續(xù)灌胃30 d時(shí)，大鼠出現(xiàn)明顯的蛋白尿，尿NAG酶、尿β2微球蛋白、尿Tamm-Horsfall蛋白明顯升高，血清肌酐及血尿酸輕度增高，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤及纖維組織增生；低劑量（0.8 g）組連續(xù)灌胃60 d時(shí)也出現(xiàn)尿β2微球蛋白升高、腎間質(zhì)輕度炎細(xì)胞浸潤及纖維組織增生，提示大劑量或長期服用益母草均可致腎損害[41]。

4.2.4 澤瀉致腎損害 研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉水煎劑對正常大鼠腎臟無明顯的毒性作用，但對單側(cè)腎切除大鼠有腎毒性，澤瀉水煎劑 20 g · kg-1· d-1灌胃 8 周和 50 g ·kg-1· d-1灌胃1周均可導(dǎo)致單側(cè)腎切除大鼠發(fā)生腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤和腎小管損害[42]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，24-乙酰澤瀉醇A能明顯促進(jìn)大鼠腎小球系膜細(xì)胞增殖，其腎毒性作用與24-乙酰澤瀉醇A水平呈正相關(guān)[43]。澤瀉中的澤瀉醇C、16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇O具有誘導(dǎo)豬腎近曲小管上皮細(xì)胞凋亡的腎毒性[44]。目前，雖無澤瀉所致腎損害的臨床報(bào)告[45]，但根據(jù)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，也應(yīng)限制或減少中藥飲片或顆粒劑中澤瀉使用含量。

4.3 中草藥相關(guān)腎損害的診斷

如果有明確的中草藥用藥史，加上上述的臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)的異常表現(xiàn)，中草藥相關(guān)腎損害的診斷并不難。中草藥相關(guān)腎損害的診斷困難在于對部分患者病史不清楚，而復(fù)方中藥所致腎損害成分判定就更為困難。因此，臨床上對于原因不明的腎功能不全患者，一定要詳細(xì)詢問病史，包括數(shù)月或數(shù)年以前曾經(jīng)用過的中藥和中成藥，尤其是由于腎病、骨關(guān)節(jié)痛、腹脹、心悸、失眠、抑郁等而長期服用中草藥或中成藥的患者，必要時(shí)行腎活檢，有助于明確診斷，但由于中草藥的成分不清楚，中草藥腎毒性的發(fā)病機(jī)制不明，有時(shí)診斷很困難，即使做了腎活檢，也很難辨析病因。

5 中草藥相關(guān)腎損害的治療與預(yù)防

5.1 基本原則

對于急性、大劑量使用中草藥或誤服中草藥所致腎損害，首先是停藥；其次是清除未吸收的藥物，包括催吐、洗胃、導(dǎo)瀉等；第三是阻止藥物的吸收和利用，如用胃黏膜保護(hù)劑等；第四是促進(jìn)藥物的排瀉，包括適當(dāng)多喝水、必要時(shí)用利尿劑等。甘草綠豆湯對部分早期及輕癥的中草藥中毒有一定幫助；中草藥中毒嚴(yán)重者可考慮血液灌流、血液透析濾過等治療，及時(shí)清除有毒藥物，維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

5.2 中草藥中毒的對癥解毒或減毒方法

研究顯示，對于馬兜鈴酸中毒，生地黃、大黃、當(dāng)歸、生甘草可減輕關(guān)木通的毒副作用，但能否影響AA的吸收和代謝尚不明確[46]。治療雷公藤中毒，楊梅有一定療效，亦可先用通腑解毒散（生大黃、芒硝、牽牛子、射干各30 g研末）泡后過濾取汁，頻服，繼服通腑解毒湯合三黃湯加味（生大黃、芒硝、牽牛子、射干、黃連、黃柏、枳殼、荊芥各10 g，金銀花12 g、土茯苓12 g、滑石15 g、桔梗6 g、甘草6 g）治療[47]。

5.3 中草藥相關(guān)腎損害的治療

針對腎損害，根據(jù)其急性還是慢性，腎小管間質(zhì)損害還是腎小球損害，血壓、尿量、尿蛋白、腎功能狀態(tài)、水電解質(zhì)酸堿平衡情況、有無貧血和骨礦物質(zhì)代謝異常等，給予不同的處理，旨在維持正常的血壓、尿量及穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，防治并發(fā)癥。通常情況下，腎活檢病理表現(xiàn)為藥物所致的過敏性或非過敏性急性間質(zhì)性腎炎、或伴有明顯炎細(xì)胞浸潤的慢性間質(zhì)性腎炎，臨床多給予中等劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素以減輕炎細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)惡化的腎功能。另外，給予前列地爾或活血化瘀藥以及補(bǔ)腎益氣的蟲草制劑也有助于改善腎臟微循環(huán)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的修復(fù)與再生；如果有明顯氮質(zhì)儲溜，在低蛋白飲食的基礎(chǔ)上配合尿毒清顆粒等，保持每天排便2次左右，有助于延緩腎功能的惡化。

5.4 中草藥相關(guān)腎損害的預(yù)防

5.4.1 思想上重視 不能認(rèn)為中草藥是天然的、綠色的、無毒無害的，而要知道中草藥成分復(fù)雜，部分中草藥含有的AA、植物生物堿、醌類化合物、黃酮類化合物和苷類物質(zhì)可能導(dǎo)致腎損害[48]。臨床上中草藥相關(guān)腎損害很常見，但文獻(xiàn)報(bào)道不多，主要原因可能是由于大多數(shù)中草藥成分和構(gòu)成不明，聯(lián)合用藥成分復(fù)雜，作用機(jī)制不清，科技手段有限，加之重視程度不夠，因此，需思想上重視，加強(qiáng)中草藥腎損害等毒副作用的監(jiān)測及相關(guān)研究力度和深度，盡可能澄清常用中草藥或中成藥主要成分的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制及其對腎、肝等主要器官細(xì)胞的影響，預(yù)防中草藥腎損害的發(fā)生與發(fā)展。

5.4.2 法律上保障 通過法律手段全面提升中草藥安全性控制水平，保障人民用藥安全，借助古今中外最新科研成果和臨床經(jīng)驗(yàn)，精準(zhǔn)防治中草藥的腎損害[49]。自從1993年比利時(shí)學(xué)者報(bào)告2例女性患者服用含有AA的減肥藥發(fā)生了快速進(jìn)展性間質(zhì)性腎炎以來[33,50]，中國國家藥品監(jiān)督管理局于2003年印發(fā)了“關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知”（國藥監(jiān)注［2003］121號），取消了關(guān)木通（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)，將龍膽瀉肝丸（膠囊、顆粒、片）和其他國家標(biāo)準(zhǔn)處方中成藥中的關(guān)木通替換為木通（木通科）。2004年又印發(fā)了“關(guān)于加強(qiáng)廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知”（國食藥監(jiān)注［2004］379號)，取消了廣防己（馬兜鈴科）、青木香（馬兜鈴科）的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并將國家標(biāo)準(zhǔn)處方中成藥中的廣防己換成防己（防己科）、青木香換成土木香（菊科）；通知還要求凡含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮的中藥制劑嚴(yán)格按處方藥管理，中藥制劑生產(chǎn)單位必須在藥品標(biāo)簽和說明書的“注意事項(xiàng)”中標(biāo)注“本品含xxx藥材，該藥材含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸可引起腎臟損害等不良反應(yīng)。本品為處方藥，必須憑醫(yī)師處方購買，在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并定期檢查腎功能，如發(fā)現(xiàn)腎功能異常應(yīng)立即停藥。兒童及老年人慎用，孕婦、嬰幼兒及腎功能不全者禁用”。從而在法律上禁止使用關(guān)木通、廣防己、青木香及其中成藥。由于關(guān)木通、廣防己、青木香中藥及其中成藥中AA含量很高，《中華人民共和國藥典》（2005年版）已不再收錄關(guān)木通、廣防己、青木香3個(gè)品種[51]。研究顯示，當(dāng)龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通、冠心蘇合丸中的青木香分別被木通、木香替代后，在成藥中未檢出AA-Ⅰ[52]?！吨腥A人民共和國藥典》（2020年版）針對AA類成分具有腎毒性的問題，除不再收載含AA類成分的馬兜鈴和天仙藤外，還制定了“九味羌活丸”（處方含細(xì)辛）的AAⅠ的限量標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，絕大多數(shù)患者停止使用富含AA類藥物后，腎小管損傷程度明顯下降，提示禁用富含AA的中藥和中成藥是必要的、合理的[53-54]。此外，《中華人民共和國藥典》（2020年版）還制定了33種禁用農(nóng)藥的控制要求，規(guī)定“除另有規(guī)定外，藥材及飲片（植物類）禁用農(nóng)藥不得檢出”；制定了中藥材及飲片（植物類）重金屬及有害元素的限量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定鉛不得超過5 mg · kg-1、鎘不得超過 1 mg · kg-1、砷不得超過 2 mg · kg-1、汞不得超過0.2 mg · kg-1、銅不得超過 20 mg · kg-1；對容易發(fā)霉變質(zhì)的蜂房、土鱉蟲等5個(gè)中藥材品種，增加黃曲霉毒素的限量要求，薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求。

5.4.3 識別易感因素 在脫水等低血容量、兒童和老年人、原有腎臟損害、有系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病、同時(shí)使用其他有潛在腎損害藥物等易感因素存在時(shí)，使用中草藥，一定要特別小心、謹(jǐn)慎，盡量預(yù)防和避免中草藥相關(guān)腎損害的發(fā)生和發(fā)展。

5.4.4 辨證論治精準(zhǔn)用藥 熟練掌握中草藥的四性五味、升降沉浮等藥性和毒性、治療作用和副作用、適應(yīng)證和禁忌證、劑量和療程、配伍和炮制，辨證論治，精準(zhǔn)用藥，避免超適應(yīng)證、超劑量、超療程用藥，避免因用藥不當(dāng)?shù)热藶橐蛩厮轮胁菟幭嚓P(guān)腎損害的發(fā)生。

5.4.5 早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理 熟悉和掌握中草藥相關(guān)腎損害的臨床和病理表現(xiàn)以及生物標(biāo)志物，如出現(xiàn)不明原因的腎損傷、小分子蛋白尿、尿比重和尿滲透壓下降、夜尿增多等腎小管損害，尿常規(guī)檢查蛋白陰性的腎功能不全、慢性腎臟病急性加重等，應(yīng)詳細(xì)詢問用藥（包括西藥和中藥、中成藥、“保健”藥、秘方）病史，力爭做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，盡快遏制腎損害的發(fā)展、預(yù)防其惡化，盡量逆轉(zhuǎn)受損的腎功能。