江振洲，袁子航，孫麗新，吳啟鵬，柴媛媛，李思佳，向婷，喻瓊娜，朱英，張陸勇,2*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)新藥篩選中心，江蘇 南京210009；2. 廣東藥科大學(xué)新藥研發(fā)中心，廣東 廣州510006）

（接2020年第6期）

4 抗腫瘤作用靶點(diǎn)

惡性腫瘤是由于機(jī)體細(xì)胞失去正常調(diào)控，過(guò)度增殖而引起的疾病，并可侵犯周圍組織，可經(jīng)多種途徑轉(zhuǎn)移到身體其他部分。針對(duì)腫瘤的治療手段及療效目前仍很有限。隨著腫瘤基礎(chǔ)研究的不斷發(fā)展，分子靶向治療以其療效高、毒性低及特異性高等優(yōu)勢(shì)成為研究的熱點(diǎn)，越來(lái)越多的腫瘤特異性分子靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。

4.1 胃癌作用靶點(diǎn)

4.1.1 胃癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.1.1.1 角蛋白8 胃癌（gastric carcinoma，GC）是第四大常見(jiàn)的惡性腫瘤。越來(lái)越多的證據(jù)表明，角蛋白8（keratin8，KRT8）的異常表達(dá)與多種腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，KRT8是中間纖維細(xì)胞骨架的主要成分，主要表達(dá)在上皮組織中。研究發(fā)現(xiàn)，KRT8的mRNA及蛋白表達(dá)水平隨著胃癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移而上調(diào)，抑制KRT8能夠有效抑制胃癌的增殖及轉(zhuǎn)移，并且KRT8表達(dá)水平與胃癌患者總體生存率密切相關(guān)；另外，KRT8的促癌效應(yīng)依賴于Smad2/3及TGF-β信號(hào)通路[90]。這些結(jié)果表明，KRT8可能成為一個(gè)潛在有效的胃癌治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物。

4.1.1.2 周圍髓鞘蛋白22 研究發(fā)現(xiàn)，周圍髓鞘蛋白（peripheral myelin protein-22，PMP22） 是 Wnt/β-catenin通路的靶基因，是在順鉑治療后胃癌患者的組織中上調(diào)最明顯的細(xì)胞表面蛋白，并且其在胃癌細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)，隨著胃癌細(xì)胞分化而下降；抑制PMP22能夠顯著提高順鉑化療的敏感性[91]。該研究揭示了PMP22在胃癌細(xì)胞干細(xì)胞樣特性和化療耐藥中的作用，PMP22是復(fù)發(fā)性胃癌診斷和治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

4.1.1.3CMG2毛細(xì)血管形態(tài)發(fā)生基因2（capillary morphogenesis gene 2，CMG2）是在毛細(xì)血管形態(tài)發(fā)生過(guò)程中誘導(dǎo)的單一跨膜蛋白基因。在腫瘤中，CMG2通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮增殖和形態(tài)發(fā)生參與血管生成過(guò)程。研究表明，CMG2在胃癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)水平與胃癌的浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與胃癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CMG2與胃癌干細(xì)胞（gastric cancer stem-like cells，GCSLCs）中的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LDL receptor related protein 6，LRP6）相互作用，以激活Wnt/β-catenin途徑增加胃癌干細(xì)胞，促進(jìn)GC進(jìn)展[92]。CMG2可能成為一個(gè)潛在有效的胃癌治療靶點(diǎn)。

4.1.1.4 去乙?；? 與鄰近正常組織相比，GC組織中的去乙?；?（sirtuin 2，SIRT2）上調(diào)，并與患者生存率降低有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，沉默SIRT2可抑制其下游靶基因PPECK1的脫乙?；钚裕琍PECK1與線粒體代謝和RAS/ERK/JNK/MMP-9通路有關(guān)[93]。SIRT2通過(guò)該機(jī)制減少人GC細(xì)胞的遷移和侵襲，可作為治療GC轉(zhuǎn)移的一個(gè)有效的潛在靶點(diǎn)。

4.1.2 胃癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miRNAs能夠在轉(zhuǎn)錄及后轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在治療癌癥的新方法中miRNAs具有相當(dāng)大的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，miR-217在胃癌組織中表達(dá)較低，miR-217表達(dá)的增加明顯抑制了細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并且揭示了miR-217通過(guò)調(diào)控E-cadherin的表達(dá)，誘導(dǎo)了蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體14型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 14，PTPN14）的缺失，調(diào)控了GC細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制[94]。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體1型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1，PTP1B）在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，PTP1B的過(guò)度表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞遷移，阻止細(xì)胞凋亡。研究表明，miR-338-3p通過(guò)直接靶向PTP1B的3'-非翻譯區(qū)進(jìn)而抑制PTP1B，最終抑制GC細(xì)胞遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[95]。提示，miR-217、miR-338-3p可能成為未來(lái)胃癌的新治療靶點(diǎn)。

4.1.3 胃癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

LncRNAs是在基因組中大量轉(zhuǎn)錄的一段大于200 kb的非編碼RNA，與多種疾?。òò┌Y）息息相關(guān)，是繼miRNA后又一腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）、基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Gene Expression Omnibus，GEO）中癌癥易感性候選基因15（cancer susceptibility 15，CASC15）高表達(dá)于胃癌組織中，與患者總體生存率呈正相關(guān)；通過(guò)過(guò)表達(dá)CASC15能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[96]。金屬硫蛋白1J假基因（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）是GC中一種下調(diào)的LncRNA，與惡性腫瘤的表型和GC的生存有關(guān)。LncRNA MT1JP作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（ceRNA）與miR-92a-3p競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，調(diào)節(jié)F-框WD重復(fù)域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7，F(xiàn)BXW7）的表達(dá)，從而調(diào)控GC的進(jìn)展[97]。因此， CASC15、MT1JP有望成為胃癌預(yù)測(cè)、預(yù)后及治療的靶點(diǎn)。

4.2 肺癌作用靶點(diǎn)

肺癌的發(fā)病率與死亡率一直占據(jù)癌癥首位，是對(duì)人類死亡威脅最大的腫瘤之一。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌。

4.2.1 肺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.2.1.1 支架蛋白WWC3 眾所周知，支架蛋白WWCs（WW and C2 domain containing protein family）通過(guò)Hippo信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌細(xì)胞及組織中WWC3表達(dá)均較低，且與肺癌的惡性進(jìn)展相關(guān)。WWC3通過(guò)與蓬亂蛋白Dsh 同源物3（dishevelled segment polarity protein 3，Dvl3）的相互作用降低了WWC3與大腫瘤抑制因子1（large tumor suppressor kinase 1，LATS1）的相互作用，降低了LATS1磷酸化水平，增加了YAP的核輸入，從而抑制了Hippo通路，因此過(guò)表達(dá)WWC3能夠抑制肺癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力[98]。WWC3為臨床治療肺癌提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

4.2.1.2 DDA1 DDA1（DET1- and DDB1-associated protein 1）與泛素-蛋白酶體通路相關(guān)，促進(jìn)靶蛋白降解。在肺癌中DDA1表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞及組織。DDA1通過(guò)促進(jìn)S期包括cyclin D1、 cyclin D3和 cyclin E1在內(nèi)的細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[99]。因此，DDA1可能成為肺癌治療的新靶點(diǎn)，也是腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物。

4.2.1.3 G蛋白偶聯(lián)受體激酶5 G蛋白偶聯(lián)受體激酶（G protein-coupled receptor kinases，GRKs）是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，能夠識(shí)別和磷酸化激活的G蛋白偶聯(lián)受體，導(dǎo)致其脫敏。一些研究表明，GRK5是腫瘤細(xì)胞周期的必需因子。GRK5在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)明顯高于正常組織，GRK5高表達(dá)NSCLC患者的總生存率低于低表達(dá)患者；GRK5的缺失抑制了NSCLC細(xì)胞的增殖、體外遷移和體內(nèi)異種移植瘤的形成；GRK5基因敲除促進(jìn)G2/M期細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[100]。提示，GRK5有可能成為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

4.2.1.4DCUN1D1鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)癌基因（defective in cullin neddylation 1 domain containing 1，DCUN1D1）的表達(dá)水平與NSCLC患者的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，DCUN1D1C末端的cullin結(jié)合區(qū)導(dǎo)致致癌性，而UBA結(jié)構(gòu)域作為DCUN1D1功能的負(fù)調(diào)控因子；此外，DCNU1D1激活了黏附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）致癌信號(hào)通路，上調(diào)PD-L1[101]。DCUN1D1通過(guò)以上機(jī)制促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的侵襲和遷移。DCUN1D1作為一種轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)因子，為NSCLC轉(zhuǎn)移的治療提供了新的選擇。

4.2.2 肺癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，miR-124在NSCLC組織和細(xì)胞系中顯著下調(diào)。miR-124是通過(guò)靶向STAT3增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞放射敏感性[102]。有研究證明，miR-106b-5p在NSCLC腫瘤中相對(duì)于非癌旁組織表達(dá)增加，而B(niǎo)TG抗增殖因子3（BTG anti-proliferation factor 3，BTG3）表達(dá)減少；miR-106b-5p通過(guò)下調(diào)BTG3表達(dá)，在NSCLC進(jìn)展中發(fā)揮致瘤作用[103]。提示，miR-124和miR-106b-5p可能作為NSCLC新的具有潛力的治療靶點(diǎn)。

4.2.3 肺癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中分化拮抗非蛋白編碼RNA（differentiation antagonizing non-protein coding RNA，DANCR） 上調(diào)， DANCR的下調(diào)抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并且證明了miR-496直接調(diào)節(jié)DANCR，mTOR是miR-496的靶點(diǎn)[104]。提示，DANCR可能是一種通過(guò)直接與miR-496結(jié)合來(lái)調(diào)控mTOR表達(dá)的致癌LncRNA，可能成為肺腺癌的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

TGF-β誘導(dǎo)的LncRNA（TGF-beta induced LncRNA，TBILA）可促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展，并在腫瘤組織中上調(diào)。上調(diào)的TBILA通過(guò)與Smad轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物結(jié)合促進(jìn)人生發(fā)中心相關(guān)淋巴瘤（HGAL）的表達(dá)，從而增強(qiáng)Ras同源家族成員A（Ras homolog family member A，RHOA）的活化。此外，LncRNA TBIL通過(guò)與核s100a7結(jié)合誘導(dǎo)s100a7-c-jun活化域結(jié)合蛋白1（JAB1）途徑，增強(qiáng)NSCLC的促生存途徑。這些發(fā)現(xiàn)為NSCLC中TGF-β信號(hào)通路的調(diào)控提供了新的視角，提示TBILA可以作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)[105]。

4.3 乳腺癌作用靶點(diǎn)

乳腺癌發(fā)病率高居女性腫瘤首位，成為我國(guó)女性健康的頭號(hào)殺手，其治療策略備受關(guān)注。

4.3.1 乳腺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.3.1.1 纖維鞘相互作用蛋白1 纖維鞘相互作用蛋白 1（fibrous sheath interacting protein 1，F(xiàn)SIP1）是一種精原相關(guān)睪丸抗原，在乳腺癌中大量表達(dá)，尤其是在過(guò)表達(dá)的人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epithelial growth factor receptor-2，HER2）中。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SIP1與HER2直接結(jié)合，促進(jìn)乳腺癌的增殖和侵襲[106]。由于其在正常乳腺組織中低表達(dá)，F(xiàn)SIP1可能成為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。

4.3.1.2 泛素蛋白連接酶E3成分N-識(shí)別蛋白5 三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體、孕激素受體和原癌基因HER-2均為陰性的乳腺癌，其標(biāo)準(zhǔn)治療后早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很高，迫切需要新的治療方法。泛素蛋白連接酶E3成分N-識(shí)別蛋白5（ubiquitin protein ligase E3 component N-recognin 5，UBR5）是在發(fā)育和癌癥中折疊蛋白應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。UBR5在TNBC組織中mRNA與蛋白水平均高表達(dá)。UBR5的缺失可導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血管生成受損，這與細(xì)胞凋亡、壞死和生長(zhǎng)停滯相關(guān)，并通過(guò)下調(diào)E-cadherin導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。UBR5的促腫瘤增殖作用是依賴于微環(huán)境中的免疫細(xì)胞。揭示，UBR5作為腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫反應(yīng)的一種新的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，有望成為治療乳腺癌的有效靶點(diǎn)[107]。

4.3.1.3 鋅指蛋白32 鋅指蛋白32（zinc finger protein 32，ZNF32）是一種新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于Kruppel相關(guān)鋅指家族。ZNF32包含6個(gè)連續(xù)的典型的C2H2鋅指基序和1個(gè)退化的C2H2鋅指基序，并且ZNF32可以結(jié)合DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控，參與細(xì)胞過(guò)程，如增殖、分化和發(fā)育。ZNF32可通過(guò)上調(diào)G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）的表達(dá)誘導(dǎo)干細(xì)胞樣亞群的擴(kuò)增，增加耐藥，其中ERK的激活也與此有關(guān)。ZNF32可參與GPER/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，并賦予乳腺癌干細(xì)胞樣特性[108]。ZNF32和GPER靶向治療可能為乳腺癌治療提供新的解決方案。

4.3.1.4 蘋(píng)果酸酶1 蘋(píng)果酸酶1（malic enzyme 1，ME1）是一種存在于細(xì)胞質(zhì)的NADP依賴性酶，可催化蘋(píng)果酸氧化脫羧為丙酮酸，并將NADP+還原為NADPH。研究發(fā)現(xiàn)，ME1在乳腺癌中由于ME1拷貝數(shù)擴(kuò)增而顯著上調(diào)，ME1高表達(dá)可增加葡萄糖攝取和乳酸生產(chǎn)，并減少氧消耗，導(dǎo)致有氧糖酵解，最終促進(jìn)乳腺癌惡性進(jìn)展[109]。ME1為治療乳腺癌提供了潛在的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

4.3.2 乳腺癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，miR-129-5p在曲妥珠單抗耐藥的人乳腺癌細(xì)胞（JIMT-1）中下調(diào)。miR-129-5p在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細(xì)胞中靶向核糖體蛋白S6（ribosomal protein S6，rpS6），通過(guò)降低rpS6的表達(dá)，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的敏感性[110]。miR-125b的過(guò)表達(dá)增加MCF-7/R細(xì)胞對(duì)多柔比星的敏感性，并且這一效應(yīng)依賴于hax-1-線粒體通路[111]。提示，miR-129-5p與miR-125b有望成為治療乳腺癌的靶點(diǎn)。

4.3.3 乳腺癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

LncRNA小泛素樣修飾因子1偽基因3（SUMO1P3）已被證明在人類多種癌癥中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌組織中SUMO1P3的表達(dá)水平高于相鄰正常組織，抑制SUMO1P3能夠抑制乳腺癌進(jìn)展，并且證實(shí)SUMO1P3與抑癌基因miR-320a結(jié)合，發(fā)揮其致癌作用，這表明SUMO1P3可能成為乳腺癌診斷和治療的靶點(diǎn)[112]。LncRNA PVT1與KLF5結(jié)合并通過(guò)BRCA1相關(guān)蛋白1（BRCA1 associated protein 1，BAP1）增加其穩(wěn)定性，BAP1上調(diào)β-連環(huán)蛋白信號(hào)，從而增強(qiáng)三陰性乳腺癌的發(fā)生；LncRNA PVT1缺失抑制細(xì)胞增殖、集落形成和原位異種移植瘤生長(zhǎng)[113]。因此，LncRNA PVT1可作為改善三陰性乳腺癌的新靶點(diǎn)。

4.4 肝癌作用靶點(diǎn)

肝癌是病死率最高的腫瘤之一，我國(guó)每年肝癌死亡病例占全球總數(shù)的51%。肝癌主要分為肝細(xì)胞癌（HCC，占比90%）、膽管上皮癌、混合性癌等。目前肝癌主要通過(guò)手術(shù)治療，但易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，探索更為有效的肝癌治療方法是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

4.4.1 肝癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.4.1.1 鋅指蛋白2 小腦鋅指蛋白2（zinc finger protein of the cerebellum 2，ZIC2）的生物功能與轉(zhuǎn)錄因子相同，對(duì)脊柱動(dòng)物胚胎發(fā)育與癌癥有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，ZIC2可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，并且ZIC2通過(guò)與P21（RAC1）活化激酶4[P21（RAC1）activated kinase 4，PAK4]結(jié)合激活Raf/MEK/ERK通路介導(dǎo)肝癌的惡性進(jìn)展[114]。提示，ZIC2可能作為HCC潛在的治療靶點(diǎn)。

4.4.1.2 陰陽(yáng) 1 陰陽(yáng) 1（yin and yang 1，YY1）是一種DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，與癌癥進(jìn)展有關(guān)。組蛋白去乙酰酶抑制劑（HDACi）可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，YY1與HDAC1在肝癌細(xì)胞及組織中表達(dá)呈正相關(guān)，YY1可與HDAC1相互激活，因此YY1可降低HCC細(xì)胞對(duì)HDAC抑制劑的敏感性，可能是HCC潛在的治療靶點(diǎn)[115]。

4.4.1.3 高爾基磷酸蛋白3 高爾基磷酸蛋白3（golgi phosphoprotein 3，GOLPH3）作為高爾基體高度保守的蛋白，已被證實(shí)參與肝癌的發(fā)生發(fā)展。GOLPH3在肝癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)。高表達(dá)的GOLPH3通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路參與肝癌的發(fā)生；GOLPH3基因敲除抑制肝癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[116]。研究提示，GOLPH3是一種有前途的肝癌診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

4.4.1.4 非染色體結(jié)構(gòu)維護(hù)凝縮蛋白I復(fù)合體G亞基非染色體結(jié)構(gòu)維護(hù)凝縮蛋白I復(fù)合體G亞基（non-SMC condensin I complex，subunit G，NCAPG） 是一個(gè)新的有絲分裂基因，沉默NCAPG可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞有絲分裂，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移，并且NCAPG的過(guò)表達(dá)與G2/MAR2特異性細(xì)胞周期蛋白B1（CCNB1）的過(guò)表達(dá)密切相關(guān)[117]。提示，NCAPG有望成為治療晚期肝癌的新靶點(diǎn)。

4.4.2 肝癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

以往研究表明，乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子1（breast metastasis suppressor gene1，BRMS1）在抑制多種癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-423通過(guò)特異性結(jié)合BRMS1 mRNA的3'-UTR顯著抑制BRMS1蛋白的翻譯。miR-423的缺失顯著增加BRMS1水平，抑制HCC細(xì)胞侵襲[118]。miR-29a-3p在HCC患者中表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致生存率降低。miR-29a-3p可直接靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R），下調(diào)其表達(dá)。miR-29a-3p是直接抑制參與肝癌微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)的致癌基因IGF1R[119]，提示，miR-423和miR-29a-3p可能是肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。miR-766通過(guò)靶向核受體亞家族3 C組成員2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）影響β-catenin信號(hào)通路而影響肝癌的進(jìn)展，抑制miR-766均能抑制體內(nèi)外肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[120]。miR-766是HCC的一個(gè)可能的新的治療靶點(diǎn)。

4.4.3 肝癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAHCAL在HCC組織中高度表達(dá)。LncRNAHCAL沉默能明顯抑制HCC細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。HCAL直接與miRNA如miR-15a、miR-196a和miR-196b相互作用，并調(diào)節(jié)溶酶體蛋白跨膜4β（lysosomal protein transmembrane 4 beta，LAPTM4B）表達(dá)。LncRNA HCAL可能成為HCC潛在的治療靶點(diǎn)[121]。LncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA） 已 被 證實(shí)在幾種癌癥中顯示致癌活性。HOTAIR的敲除可降低STAT3活性和ATP結(jié)合盒B亞家族1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）表達(dá)，增加對(duì)順鉑的化學(xué)敏感性，提示HOTAIR可以作為逆轉(zhuǎn)HCC多藥耐藥的新的潛在治療靶點(diǎn)[122]。

研究表明，脂肪酸結(jié)合蛋白5假基因3（fatty acid binding protein 5 pseudogene 3，F(xiàn)ABP5P3） 在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)，并且FABP5P3高表達(dá)的患者生存率較低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA FABP5P3通過(guò)促進(jìn)miR-589-5p和上調(diào)含MYND結(jié)構(gòu)域的鋅指蛋白 19（zinc finger MYND-type containing 19，ZMYND19）的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展[123]。提示， FABP5P3可能是肝癌治療的新靶點(diǎn)。

4.5 胰腺癌作用靶點(diǎn)

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，其進(jìn)展快、預(yù)后差，每年胰腺癌全球死亡人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)，其中約90%為起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。因此，迫切需要有效的治療方法對(duì)抗胰腺癌。

4.5.1 胰腺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.5.1.1 YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白2 YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白 2（YTH domain family 2，YTHDF2）優(yōu)先與含有m(6)A的mRNA結(jié)合，調(diào)節(jié)結(jié)合mRNA的定位及穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2在胰腺癌組織中表達(dá)較正常組織在mRNA和蛋白水平上均上調(diào)，YTHDF2通過(guò)抑制YAP激活TGF-β/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），提示YTHDF2可能是治療胰腺癌的藥理學(xué)靶標(biāo)[124]。

4.5.1.2 G蛋白偶聯(lián)受體87 G蛋白偶聯(lián)受體87（G-protein coupled receptor 87，GPR87）在多種癌癥中過(guò)度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）細(xì)胞中GPR87高表達(dá)，并且GPR87的表達(dá)與患者臨床病理特征相關(guān)；GPR87能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管新生及吉西他濱依賴的凋亡耐受；另外，GPR87通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)了胰腺癌的侵襲性[125]。因此，GPR87可作為PDAC的潛在治療靶點(diǎn)。

4.5.1.3 PIN1 PIN1（protein interacting with never in mitosis A1）是肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶（PPIases）的parvulin亞家族的一個(gè)成員，其在磷酸化后特異性地異構(gòu)化蛋白質(zhì)的Ser/Thr前肽鍵以高效調(diào)節(jié)其構(gòu)象變化。PIN1參與多種生理和病理過(guò)程（包括癌癥）。PIN1在PDAC中普遍上調(diào)，并能用于預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后，尤其是對(duì)Kras突變的PDAC。PIN1的下調(diào)抑制PDAC細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，部分原因是線粒體功能障礙。沉默PIN1可顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS，損害線粒體功能。此外，PIN1通過(guò)協(xié)同激活c-Myc和核因子類紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）來(lái)維持氧化還原平衡，以上調(diào)PDAC細(xì)胞中抗氧化應(yīng)答元件驅(qū)動(dòng)基因的表達(dá)。PIN1是胰腺癌氧化還原平衡紊亂治療策略中的決定性靶點(diǎn)[126]。

4.5.1.4 Ro60/SSA Ro60/SSA是Sjogren's綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要自身抗原。研究發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺組織相比，PDAC組織中Ro60/SSA表達(dá)增加；沉默Ro60/SSA能夠顯著降低細(xì)胞的增殖和侵襲能力，抑制小鼠皮下瘤生長(zhǎng)[127]。提示，Ro60/SSA可能是胰腺癌治療的一個(gè)新的分子靶點(diǎn)。

4.5.2 胰腺癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-7可以調(diào)節(jié)各種胃腸道癌癥的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，miR-7可以通過(guò)上調(diào)LKB1-AMPK-mTOR信號(hào)通路，直接靶向自噬誘導(dǎo)階段和囊泡延長(zhǎng)階段，抑制細(xì)胞內(nèi)葡萄糖對(duì)糖酵解代謝的供應(yīng)，以抑制胰腺癌的進(jìn)展[128]。miR-4656在胰腺癌中表達(dá)下調(diào)，通過(guò)直接靶向TrkA基因，發(fā)揮對(duì)胰腺癌的抑制作用，miR-4656可作為開(kāi)發(fā)胰腺癌治療藥物的靶點(diǎn)[129]。miR-17-5p在胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，并直接作用于RB家族的腫瘤抑制因子視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤樣蛋白2（RBL2）。高水平miR-17-5p和低水平RBL2與預(yù)后不良相關(guān)。RBL2與轉(zhuǎn)錄因子E2F4相互作用并與E2F靶基因的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合。miR-17-5p過(guò)度表達(dá)對(duì)RBL2/E2F4復(fù)合物的破壞使E2F的活性由基因抑制轉(zhuǎn)為基因激活，從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖。miR-17-5p和RBL2，有望成為PDAC治療的新靶點(diǎn)[130]。與相鄰正常組織和細(xì)胞系相比，miR-3656在化療耐藥細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)。miR-3656通過(guò)直接靶向RHOF 抑制EMT，可作為一種新的腫瘤抑制因子和潛在的治療性生物標(biāo)志物[131]。

4.5.3 胰腺癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

DNA損傷應(yīng)答非編碼RNA（non-coding RNA activated by DNA damage，NORAD）可能是一個(gè)潛在的致癌基因，其在缺氧時(shí)表達(dá)水平顯著上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，NORAD在胰腺癌組織中表達(dá)高，在缺氧條件下表達(dá)升高。NORAD通過(guò)與hsa-miR-125a-3p的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)調(diào)控小GTP結(jié)合蛋白R(shí)hoA的表達(dá)，促進(jìn)EMT。研究闡明了LncRNAs在缺氧誘導(dǎo)EMT中的作用，并為胰腺癌提供一個(gè)潛在的新的診斷和治療靶點(diǎn)[132]。以往研究表明，HOXA遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOXA distal transcript antisense RNA，HOTTIP）在PDAC中表達(dá)最多，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和EMT。研究發(fā)現(xiàn)，同源框A9（homeobox A9，HOXA9）通過(guò)與胰腺癌干細(xì)胞（PCSCs）中的WD重復(fù)域5（WD repeat domain 5）結(jié)合來(lái)增強(qiáng)Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)胰腺癌干細(xì)胞干性維持，是開(kāi)發(fā)胰腺癌治療藥物的潛在靶點(diǎn)[133]。

尿路上皮癌相關(guān)基因1（urothelial cancer associated 1，UCA1）在胰腺癌組織中的表達(dá)顯著增加，并且與臨床病理特征、腫瘤分期和較差的患者預(yù)后相關(guān)。UCA1抑制YAP磷酸化，并增加YAP的表達(dá)；此外，UCA1增加了YAP核的定位和穩(wěn)定，提高了TEAD熒光素酶的活性；最終UCA1通過(guò)該機(jī)制促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展[134]。提示， UCA1可作為預(yù)后不良的候選生物標(biāo)志物和胰腺癌治療的新靶點(diǎn)。

4.6 腎細(xì)胞癌作用靶點(diǎn)

4.6.1 腎細(xì)胞癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.6.1.1 真核翻譯起始因子3亞基 真核翻譯起始因子3亞基（eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B，EIF3b）是EIF3（EIFs最大核心）的主要支架蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，高水平EIF3b在腫瘤中的表達(dá)不僅與侵襲性腫瘤表型有關(guān)，而且對(duì)腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者也具有獨(dú)立的預(yù)后作用。EIF3b的敲除抑制了AKT通路的作用，從而通過(guò)破壞細(xì)胞周期和觸發(fā)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制細(xì)胞增殖。EIF3b既是預(yù)后的生物標(biāo)志物，也是ccRCC患者潛在的治療靶點(diǎn)[135]。

4.6.1.2 剪接因子3B亞基3EZH2基因的敲除或突變可導(dǎo)致多種腫瘤，包括ccRCC。EZH2外顯子14變異不僅抑制了DAB2相互作用蛋白（DAB2 interacting protein，DAB2IP）和 HOXA9，而且抑制了EZH2驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生。剪接因子3B亞基3（3Splicing factor 3B subunit 3，SF3B）刺激包含外顯子14，并具有促增殖活性。提示，SF3B3作為EZH2 pre-mRNA剪接的關(guān)鍵調(diào)控因子有望成為ccRCC新的預(yù)后因子和潛在治療靶點(diǎn)[136]。

4.6.1.3 Tescalcin Tescalcin是一種含有 EF-hand結(jié)構(gòu)域的Ca2+/Mg2+結(jié)合蛋白，是鈣調(diào)磷酸酶同源蛋白家族的成員。Tescalcin的失調(diào)與多種惡性腫瘤包括胃癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌有關(guān)，并在這些腫瘤中顯示出其生物學(xué)功能。Tescalcin通過(guò)NHE1/PHI軸調(diào)節(jié)AKT/NF-KAB信號(hào)通路，促進(jìn)RCC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。沉默Tescalcin可在體內(nèi)外抑制RCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和凋亡。Tescalcin有望作為RCC的治療靶點(diǎn)[137]。

4.6.2 腎細(xì)胞癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-142-5p在RCC組織和細(xì)胞系中表達(dá)升高。過(guò)表達(dá)miR-142-5p可顯著促進(jìn)RCC 786-O細(xì)胞的增殖和集落形成，并可預(yù)防G1期阻滯；miR-142-5p通過(guò)靶向B細(xì)胞轉(zhuǎn)位基因3（B-cell translocation gene 3，BTG3）促進(jìn)RCC細(xì)胞的增殖和遷移，因此，miR-142-5p可能成為RCC治療的靶點(diǎn)[138]。miR-486-5p在腎癌細(xì)胞中的表達(dá)，可抑制細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究表明，TAK1（TGF-βactivated kinase 1）是腎癌細(xì)胞miR-486-5p的靶基因。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)源的CC趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）下調(diào) miR-486-5p的表達(dá)，miR-486-5p抑制CCL2誘導(dǎo)的RCC細(xì)胞增殖和凋亡抵抗[139]。

4.6.3 腎細(xì)胞癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA漿細(xì)胞瘤變異易位 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）在ccRCC組織中表達(dá)上調(diào)。PVT1表達(dá)升高與腫瘤TNM（Tumor-Node-Metastasis）高分期、組織學(xué)分級(jí)、生存率低相關(guān)。PVT1敲除促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腎癌細(xì)胞增殖。PVT1通過(guò)促進(jìn)mRNA的穩(wěn)定性而增加了腎癌細(xì)胞中骨髓細(xì)胞白血病序列1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）的mRNA水平。PVT1可能是治療ccRCC的有效靶點(diǎn)[140]。肺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（lung cancer associated transcript 1，LUCAT1） 通過(guò)調(diào)節(jié)cyclin D1、CDK4和磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白1蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1阻滯。LncRNALUCAT1基因敲除抑制RCC細(xì)胞增殖和集落形成，誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞遷移和侵襲。LncRNA LUCAT1是RCC的潛在治療靶點(diǎn)[141]。

4.7 膀胱癌作用靶點(diǎn)

4.7.1 膀胱癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.7.1.1 賴氨酸特異性脫甲基酶1A 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，以往研究表明Jumonji域蛋白1A（Jumonji domain-containing protein 1A，JMJD1A）是一種專門(mén)去甲基化H3K9me1/2的組蛋白去甲基化酶，在包括膀胱癌在內(nèi)的多種癌癥中過(guò)度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，JMJD1A可通過(guò)協(xié)同激活HIF1α促進(jìn)糖酵解從而促進(jìn)膀胱癌進(jìn)展，提示JMJD1A是膀胱癌治療的潛在分子靶點(diǎn)[142]。

4.7.1.2 SOX2 研究發(fā)現(xiàn)，SOX2（SRY-like HMG box 2）是一種具有HMC（high mobility group）特征性結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，并可作為干細(xì)胞的標(biāo)志物，在小鼠和人類的膀胱癌中均被上調(diào)。在原發(fā)性侵襲性膀胱癌中，SOX2缺失可促進(jìn)腫瘤消退，SOX2陽(yáng)性細(xì)胞在調(diào)節(jié)膀胱癌惡性進(jìn)展中具有重要作用[143]。SOX2是膀胱癌干細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志物，提示其可能是膀胱癌治療的潛在靶點(diǎn)。

4.7.1.3 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶32C 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶32C（serine/threonine kinase 32C，STK32C）是AKT的一員，首次發(fā)現(xiàn)其在腦組織中高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，STK32C在膀胱癌組織中高表達(dá)，且與膀胱癌患者臨床病理特征差和無(wú)復(fù)發(fā)生存期短有顯著相關(guān)性。STK32C可通過(guò)激活HMGB1通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；抑制STK32C能夠在體內(nèi)外有效抑制膀胱癌的惡性進(jìn)展，因此STK32C可能成為膀胱癌患者一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[144]。

4.7.2 膀胱癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-203可顯著降低細(xì)胞活力、侵襲、遷移和EMT，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，miR-203可能通過(guò)負(fù)向靶向Twist1在膀胱癌中發(fā)揮抑瘤microRNA的作用。miR-608在人膀胱癌組織中下調(diào)并參與調(diào)控胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤（CpG）島的甲基化[145]。膀胱癌細(xì)胞中miR-608通過(guò)AKT/FOXO3a信號(hào)誘導(dǎo)G1期阻滯。此外，miR-608可直接抑制脂閥結(jié)構(gòu)蛋白1（flotillin 1，F(xiàn)LOT1）的表達(dá)。miR-608是膀胱癌潛在的腫瘤抑制因子與治療靶點(diǎn)[146]。miR-22-3p在膀胱癌細(xì)胞株中的表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞耐藥。miR-22-3p可能通過(guò)靶向神經(jīng)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因1（neuroepithelial cell transforming 1，NET1）促進(jìn)部分化療耐受。因此，miR-22-3p和NET1可作為治療膀胱癌患者化療耐藥的靶點(diǎn)[147]。

4.7.3 膀胱癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)， UCA1參與ADP-核糖基化因子樣 2（ADP-ribosylation factor-like 2，ARL2） 誘 導(dǎo)的線粒體活性，在線粒體功能發(fā)揮中起重要作用，并且UCA1通過(guò)UCA1/miR-195/ARL2軸在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了線粒體功能和細(xì)胞活力來(lái)促進(jìn)膀胱腫瘤生長(zhǎng)[148]。UCA1可作為膀胱癌治療的有效靶點(diǎn)。LINC00641是一種新型的LncRNA，研究表明LINC00641在膀胱癌組織中的表達(dá)顯著下調(diào)，并與膀胱癌患者預(yù)后不良相關(guān)。LINC00641被證實(shí)與靶向KLF10的miR-197-3p相互作用，通過(guò)上調(diào)KLF10水平，LINC00641抑制了PTEN/PI3K/AKT通路，從而預(yù)防膀胱癌的進(jìn)展[149]。

4.8 前列腺癌作用靶點(diǎn)

4.8.1 前列腺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.8.1.1 自水解酶域蛋白5 自水解酶域蛋白5（abhydrolase domain containing 5，ABHD5） 是 細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)的關(guān)鍵調(diào)控因子，為結(jié)直腸癌的腫瘤抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)，ABHD5在已轉(zhuǎn)移的去勢(shì)難治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中下調(diào)。ABHD5抑制上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及糖酵解酶己糖激酶2和磷酸果糖激酶來(lái)抑制有氧糖酵解，同時(shí)上調(diào)呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ形成來(lái)促進(jìn)線粒體呼吸。ABHD5作為代謝腫瘤抑制因子阻止EMT和Warburg效應(yīng)，有望成為抗前列腺癌的治療靶點(diǎn)[150]。

4.8.1.2 卷曲受體8 研究發(fā)現(xiàn)，卷曲受體8（frizzled-8，F(xiàn)ZD8）在骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌細(xì)胞系和組織中均明顯上調(diào)。FZD8高水平表達(dá)與腫瘤臨床進(jìn)展和骨轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)；FZD8可以通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)，促進(jìn)體外前列腺癌細(xì)胞遷移、侵襲和干細(xì)胞樣表型[56]。因此，F(xiàn)ZD8可能是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。

4.8.1.3NPRL2腫瘤抑制候選基因2（nitrogen permease regulator-like 2，NPRL2）與mTOR信號(hào)通路以及多種癌癥的耐藥性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，NPRL2表達(dá)水平在前列腺癌中上調(diào)，在CRPC中上調(diào)尤為明顯；NPRL2過(guò)表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖；此外，NPRL2沉默會(huì)提高mTOR信號(hào)通路的活性，并且會(huì)引起癌細(xì)胞的自噬衰減以及凋亡[151]。NPRL2作為前列腺癌的促生長(zhǎng)因子，可能成為CRPC介入治療的新靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)CRPC耐藥的生物標(biāo)志物。

4.8.1.4URG11上調(diào)基因11（upregulated gene 11，URG11）是乙型肝炎病毒X蛋白的效應(yīng)器，在多種人類癌癥中均有上調(diào)。通過(guò)測(cè)定人前列腺癌組織中URG11的表達(dá)，與前列腺增生組織相比，URG11明顯上調(diào)，且與前列腺癌的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。應(yīng)用siRNA抑制URG11的表達(dá)，可以顯著抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。抑制URG11表達(dá)，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果證明，URG11對(duì)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲具有重要作用，因此URG11可能成為前列腺癌新的臨床治療靶點(diǎn)[152]。

4.8.2 前列腺癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-588在前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）陰性和PSA陽(yáng)性的前列腺癌細(xì)胞系以及前列腺癌腫瘤組織中均顯著上調(diào)，顯著上調(diào)的miR-588與前列腺癌患者較差的臨床結(jié)果和較短的術(shù)后總生存率密切相關(guān)。miR-588下調(diào)可顯著抑制體外和體內(nèi)前列腺癌細(xì)胞增殖[153]。miR-802在前列腺癌組織和細(xì)胞系中顯著下調(diào)。miR-802通過(guò)靶向脂閥結(jié)構(gòu)蛋白2 （flotillin 1，F(xiàn)LOT2）抑制前列腺癌細(xì)胞的EMT、遷移和侵襲[154]。提示，miR-588和miR-802是前列腺癌潛在的靶點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，miR-27b和miR-34a在多西紫杉醇（即多西他賽）耐藥性前列腺癌細(xì)胞中顯著下調(diào)。功能獲得實(shí)驗(yàn)表明，過(guò)表達(dá)miR-27b或miR-34a可增強(qiáng)多西紫杉醇敏感性，抑制多西紫杉醇耐藥性前列腺癌細(xì)胞的EMT。此外，miR-27b和miR-34a被證明可以直接靶向鋅指E盒結(jié)合同源框 1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1），抑制ZEB1的表達(dá)。ZEB1的下調(diào)抑制了多西他賽耐藥性前列腺癌細(xì)胞的EMT，增強(qiáng)了前列腺癌細(xì)胞對(duì)多西紫杉醇的敏感性。對(duì)miR-27b和miR-34a的調(diào)控，可以解除多西紫杉醇的耐藥性，為晚期前列腺癌中的潛在治療靶點(diǎn)研究提供了新的思路[155]。

4.8.3 前列腺癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)阻滯劑特異性轉(zhuǎn)錄本5 （growth arrest specific 5，GAS5）在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯下降。GAS5的異位表達(dá)抑制了G0/G1期細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，而GAS5的敲低促進(jìn)了G1-S期轉(zhuǎn)變。GAS5與轉(zhuǎn)錄因子E2F1相互作用，增強(qiáng)了E2F1與P27（Kip1）啟動(dòng)子的結(jié)合來(lái)調(diào)控細(xì)胞增殖。GAS5可能是前列腺癌潛在的治療靶點(diǎn)[156]。

前列腺雄激素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄本1（prostate androgenregulated transcript 1，PART1）表達(dá)與癌癥晚期轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良相關(guān)。用5α-二氫睪酮（DHT）處理前列腺癌細(xì)胞后，PART1水平提高，證明PART1直接由雄激素誘導(dǎo)。下調(diào)PART1可以抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞凋亡。此外，PART1在TLR通路中誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，包括TLR3、TNFSF10、CXCL13等，進(jìn)一步影響前列腺癌細(xì)胞，證實(shí)其對(duì)前列腺的致癌作用。PART1通過(guò)抑制前列腺癌的TLR通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制其凋亡[157]。因此，PART1可能成為治療前列腺癌的新靶點(diǎn)。

4.9 結(jié)腸癌作用靶點(diǎn)

4.9.1 結(jié)腸癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.9.1.1 支架附著因子B 支架附著因子B（scaffold attachment factor B，SAFB）在結(jié)腸癌組織中下調(diào)，SAFB低表達(dá)與結(jié)腸癌患者的侵襲性表型和較差的生存率顯著相關(guān)；SAFB下調(diào)通過(guò)靶向TAK1啟動(dòng)子激活NF-κB信號(hào)促進(jìn)結(jié)腸癌惡性進(jìn)展[158]。提示，SAFB是干預(yù)結(jié)腸癌進(jìn)展的治療靶標(biāo)。

4.9.1.2 著絲粒蛋白H 著絲粒蛋白H（centromere protein H，CENPH）是著絲粒復(fù)合體的基本成分，在各種實(shí)體腫瘤中過(guò)表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。與正常結(jié)腸組織相比，CENPH在結(jié)腸癌中表達(dá)水平升高，隨著TMN分期增加而減少；CENPH抑制結(jié)腸癌惡性表型，通過(guò)調(diào)節(jié)高爾基磷酸化蛋白3（GOLPH3）依賴的mTOR信號(hào)通路抑制對(duì)雷帕霉素的敏感性[159]。因此，CENPH可作為雷帕霉素敏感性的預(yù)測(cè)因子和治療結(jié)腸癌的靶標(biāo)。

4.9.1.3 Dematin肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白 研究發(fā)現(xiàn)，Dematin肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（dematin actin binding protein，DMTN）在結(jié)腸癌中表達(dá)下調(diào)。DMTN的下調(diào)促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；此外，DMTN的高甲基化和缺失，減少了其與Rho/Rac鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子2（Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor 2，ARHGEF2）蛋白的結(jié)合，激活了Rac1信號(hào)通路，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的骨架重排，促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[160]。因此，DMTN可為結(jié)腸癌患者提供一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，可能用于癌癥精準(zhǔn)治療。

4.9.1.4 菱形結(jié)構(gòu)蛋白1 菱形結(jié)構(gòu)蛋白1（rhomboid domain containing 1，RHBDD1）是菱形蛋白家族中的一個(gè)成員。該蛋白家族的生理功能為膜內(nèi)蛋白酶，主要由活性蛋白酶和缺乏催化殘基的非活性成員組成。RHBDD1的表達(dá)與結(jié)腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌腫瘤組織中，RHBDD1表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。RHBDD1表達(dá)可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。RHBDD1在RNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白靶基因ZEB1，這是一種EMT的有效激活劑。提示，RHBDD1可通過(guò)Wnt信號(hào)通路和ZEB1促進(jìn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，因此RHBDD1可能成為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌新的治療靶點(diǎn)或臨床生物標(biāo)志物[161]。

4.9.2 結(jié)腸癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-19b-3p在結(jié)腸癌組織中表達(dá)水平明顯上調(diào)，并與結(jié)腸癌的臨床分期、生存期相關(guān)。miR-19b-3p促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，通過(guò)Smad4介導(dǎo)奧沙利鉑的化療耐藥[162]。p53突變和miRs是結(jié)腸癌對(duì)5-氟尿嘧啶 （5-FU）耐藥的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，miR-338-3p的表達(dá)與結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡和5-FU耐藥相關(guān)，抑制miR-338-3p具有克服p53突變結(jié)腸癌細(xì)胞5-FU耐藥的潛力[163]。

4.9.3 結(jié)腸癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

結(jié)直腸腫瘤差異表達(dá)基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）位于人類16號(hào)染色體上，在包括結(jié)腸癌在內(nèi)的多種癌癥中過(guò)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)， CRNDE可以通過(guò)與EZH2的關(guān)鍵成分結(jié)合，在表觀遺傳學(xué)上抑制雙重特異性磷酸酶5（dual specificity phosphatase 5，DUSP5）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1A（cyclin dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）的表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)腸癌進(jìn)展。LncRNA CRNDE能促進(jìn)結(jié)腸癌的進(jìn)展，是結(jié)腸癌的潛在治療靶點(diǎn)[164]。鉀電壓門(mén)控通道亞家族3基因（potassium voltage-gated channel subfamily A member 3，KCNA3）在大腸癌組織中表達(dá)較低，其低表達(dá)與患者TNM分級(jí)高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、總生存期縮短密切相關(guān)。KCNA3表達(dá)增強(qiáng)抑制大腸癌sw620細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制大腸癌細(xì)胞的體內(nèi)生長(zhǎng)。KCNA3的上調(diào)降低了YAP1蛋白的表達(dá)并加速其降解。因此，KCNA3/YAP1可能成為大腸癌的一個(gè)新的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[165]。

4.10 食管癌作用靶點(diǎn)

食管癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，我國(guó)是食管癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。食管癌可分為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma carcinoma，EAC）。

4.10.1 食管癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.10.1.1 卵泡抑素樣蛋白1 研究發(fā)現(xiàn)，與BMP結(jié)合的卵泡抑素樣蛋白1（follistatin-related protein 1，F(xiàn)STL1）在ESCC中過(guò)表達(dá)，F(xiàn)STL1可以促進(jìn)ESCC細(xì)胞的增殖、克隆原性、遷移、侵襲、自我更新、體外順鉑耐藥，其促癌作用是通過(guò)驅(qū)動(dòng)NF-κB和BMP信號(hào)通路[166]。FSTL1對(duì)于促進(jìn)ESCC惡性進(jìn)展具有重要意義，可作為ESCC潛在的治療靶標(biāo)。

4.10.1.2 活化T細(xì)胞核因子1 越來(lái)越多的研究表明，活化T細(xì)胞核因子1（NFAT1）在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，NFAT1在人ESCC中過(guò)表達(dá)，這與晚期腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制NFAT1通過(guò)MMP-3抑制細(xì)胞的遷移和侵襲[167]。因此，NFAT1可作為新的生物標(biāo)志物和ESCC潛在治療靶點(diǎn)。

4.10.1.3 生長(zhǎng)抑制因子5 生長(zhǎng)抑制因子5（inhibitor of growth 5，ING5）是ING家族中一個(gè)新的候選抑癌基因。研究證實(shí)，ING5在ESCC組織和細(xì)胞系中低表達(dá)。在體內(nèi)過(guò)表達(dá)ING5可抑制ESCC細(xì)胞的增殖和侵襲性，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，過(guò)表達(dá)ING5可顯著降低ECA109細(xì)胞中p-AKT、NF-κB和MMP-9的水平。綜上所述， ING5通過(guò)調(diào)控AKT/NF-κB/MMP-9信號(hào)通路，抑制ESCC中的細(xì)胞增殖和侵襲，ING5可能是治療ESCC的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)[168]。

4.10.1.4 Ras鳥(niǎo)苷釋放蛋白3 Ras鳥(niǎo)苷釋放蛋白3（RAS guanyl releasing protein 3，RasGRP3）在ESCC的惡性增殖和侵襲性中起作用。研究發(fā)現(xiàn)，RasGRP3在ESCC細(xì)胞中高度表達(dá)。抑制食管細(xì)胞系內(nèi)源性RasGRP3的表達(dá)可以減少Ras GTP的形成和AKT的磷酸化。抑制RasGRP3也抑制了細(xì)胞的侵襲和遷移，降低了細(xì)胞增殖。這些細(xì)胞中RasGRP3表達(dá)的抑制可抑制下游的RasGRP3反應(yīng)，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。這表明，RasGRP3可能是PI3K/AKT信號(hào)通路中的Ras激活因子，可能成為ESCC治療的新靶點(diǎn)[169]。

4.10.2 食管癌治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

miR-539通過(guò)下調(diào)堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1（twist basic helix-loop-helix transcription factor 1，TWIST1）抑制小鼠B淋巴細(xì)胞TE3細(xì)胞的EMT，TWIST1是miR-539的作用靶點(diǎn)，miR-539可能調(diào)控了ESCC的進(jìn)展[170]。miR-375是一種重要的癌癥相關(guān)RNA，在多種癌癥中表達(dá)下調(diào)。與正常組織和細(xì)胞相比，miR-375在ESCC腫瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；此外，metattachin（MTDH）蛋白是miR-375的直接靶點(diǎn)[171]。

4.10.3 食管癌治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA Lnc-ATB在ESCC組織和細(xì)胞系中表達(dá)高于正常細(xì)胞。Lnc-ATB敲除可在體內(nèi)外抑制細(xì)胞的增殖和遷移。失調(diào)的miR-200b/Kindlin-2信號(hào)介導(dǎo)了Lnc-ATB在ESCC中的致癌活性。提示，Lnc-ATB可能作為ESCC患者的潛在治療靶點(diǎn)[51]。LncRNA H19被認(rèn)為是一種矛盾因子，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中既是癌基因又是抑癌因子。H19在ESCC樣品和細(xì)胞系中均較正常細(xì)胞高表達(dá)。H19的上調(diào)與ESCC臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。H19的敲除不僅抑制了腫瘤在體外和體內(nèi)的增殖，而且抑制了腫瘤的遷移和侵襲能力。H19是治療ESCC患者的潛在治療靶點(diǎn)[172]。

NSUN2 methylated LncRNA（NMR）是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的非編碼長(zhǎng)鏈RNA，其在ESCC中顯著上調(diào)，是ESCC腫瘤轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵調(diào)控因子。NMR的上調(diào)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，且與ESCC患者的生存期較差相關(guān)。NMR在功能上可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加ESCC細(xì)胞的耐藥性。NMR可直接與染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子BPTF結(jié)合，通過(guò)ERK1/2途徑將BPTF招募到染色質(zhì)中，促進(jìn)MMP3和MMP10的表達(dá)。綜上所述，NMR是一種致癌基因，可能成為ESCC新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[173]。

4.11 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用靶點(diǎn)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是星形細(xì)胞瘤中惡性程度最高的腫瘤。

4.11.1 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

4.11.1.1 三重基序蛋白24 研究發(fā)現(xiàn)，三重基序蛋白24（tripartite motif-containing 24，TRIM24）的表達(dá)水平在臨床GBM標(biāo)本中上調(diào)，是EGFR驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生所必需的；TRIM24作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，募集并穩(wěn)定STAT3與染色質(zhì)相互作用以及STAT3下游信號(hào)的后續(xù)激活，從而增強(qiáng)EGFR驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)生[174]。提示，TRIM24可作為與EGFR激活相關(guān)的GBM的潛在治療靶點(diǎn)。

4.11.1.2TUSC1研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子候選基因1（tumor suppressor candidate gene 1，TUSC1）在GBM組織和細(xì)胞系中顯著減少。與TUSC1低水平患者相比，TUSC1高水平患者的生存率顯著提高。TUSC1的外源表達(dá)通過(guò)下調(diào)CDK4抑制GBM細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)G1期阻滯，是GBM潛在的藥物靶點(diǎn)[175]。

4.11.1.3 三重基序蛋白59 三重基序蛋白59（tripartite motif-containing protein 59，TRIM59） 是 TRIM蛋白超家族的成員之一。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM59為EGFR信號(hào)的一個(gè)新的下游效應(yīng)因子，EGFR信號(hào)通過(guò)SOX9導(dǎo)致TRIM59上調(diào)，增強(qiáng)TRIM59與核STAT3的相互作用，阻止T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶以核形式導(dǎo)致的STAT3去磷酸化，從而維持轉(zhuǎn)錄激活，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。沉默TRIM59可抑制GBM細(xì)胞的增殖、遷移和原位移植腦瘤的形成。對(duì)GBM患者樣本的評(píng)估顯示，EGFR活化、TRIM59表達(dá)、STAT3磷酸化與預(yù)后不良之間存在關(guān)聯(lián)。綜上所述，TRIM59是一種新的致癌EGFR/STAT3信號(hào)的調(diào)節(jié)因子，是GBM患者EGFR激活的潛在治療靶點(diǎn)[176]。

4.11.1.4 同源盒蛋白C10 研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，同源盒蛋白C10（homeobox C10，HOXC10）在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)。在2個(gè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，HOXC10基因敲除可抑制細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，HOXC10基因敲除還可抑制參與腫瘤免疫抑制的相關(guān)基因表達(dá)。芯片分析顯示，HOXC10直接與PD-L2和TDO2啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合。以上結(jié)果表明，HOXC10在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，并誘導(dǎo)免疫抑制基因的表達(dá)，HOXC10具有作為膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn)的潛力[177]。

4.11.2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療相關(guān)的miRNAs靶點(diǎn)

越來(lái)越多的研究表明，miR485參與多種類型的人類癌癥的發(fā)生和進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，miR485在GBM組織標(biāo)本和細(xì)胞系中均下調(diào)。miR485可抑制GBM細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和侵襲；體外細(xì)胞凋亡增加；減少體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，其直接作用于PAK4并調(diào)控AKT和ERK信號(hào)通路[178]。miR-1179在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中顯著下調(diào)。miR-1179通過(guò)靶向E2F轉(zhuǎn)錄因子5（E2F5）抑制GBM細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程，提示miR-1179可作為GBM治療中的潛在靶點(diǎn)[179]。miR-101-3p可通過(guò)直接靶向TRIM44的3'UTR抑制TRIM44誘導(dǎo)的EMT而調(diào)節(jié)GBM細(xì)胞的增殖和遷移，為GBM治療提供了潛在的靶點(diǎn)[180]。

4.11.3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療相關(guān)的LncRNAs靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤易感性基因2（cancer susceptibility 2，CASC2）在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，與臨床病理特征和較短的生存時(shí)間有關(guān)。CASC2通過(guò)直接抑制miR-181a上調(diào)PTEN，在膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺（TMZ）的敏感性中發(fā)揮重要作用，可能成為癌癥診斷和治療的潛在靶點(diǎn)[181]。核富含豐富的轉(zhuǎn)錄本1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）可與EZH2結(jié)合并在其啟動(dòng)子中介導(dǎo)H3K27的三甲基化；NEAT1沉默可抑制顱內(nèi)腫瘤動(dòng)物模型中GBM細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲[182]。因此，NEAT1可能成為GBM的治療靶點(diǎn)。

5 代謝性疾病作用靶點(diǎn)

5.1 肥胖與血脂異常作用靶點(diǎn)

肥胖是由能量的攝入與消耗不平衡導(dǎo)致的慢性疾病，通常伴隨心血管、內(nèi)分泌和代謝等方面的并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，肥胖已經(jīng)成為威脅公眾健康的主要原因。血脂異常主要包括高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、空腹乳糜微粒血癥和低α脂蛋白血癥，前二者統(tǒng)稱為高脂血癥，血脂紊亂與冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。

5.1.1 肥胖與血脂異常治療相關(guān)的蛋白與基因靶點(diǎn)

5.1.1.1 外周大麻素1型受體 大麻素1型受體（cannabinoid type 1 receptor，CB1R）在機(jī)體中廣泛表達(dá)，對(duì)外周CB1R作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，選擇性CB1R拮抗劑利莫那班（rimonabant）能改善高脂飲食下小鼠比目魚(yú)肌中電壓依賴性鈣通道Cav1.1和高電壓激活鈣離子通道（high voltage-activated Ca2+channels，HVACCs）的表達(dá)下調(diào)，激活Ca2+信號(hào)，從而影響骨骼肌細(xì)胞糖攝取過(guò)程，改善肥胖及其相關(guān)代謝紊亂[183]。提示，外周CB1R可能是肥胖的潛在治療靶點(diǎn)。

5.1.1.2 SIRT3/SOD2 母體肥胖能夠增加后代患肥胖、高血壓、心臟病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食飼養(yǎng)的肥胖雌性ICR小鼠卵母細(xì)胞染色體異位、活性氧含量升高，褪黑素可以通過(guò)SIRT3/SOD2途徑緩解卵母細(xì)胞缺陷表型，提高早期胚胎的發(fā)育潛力，增強(qiáng)卵母細(xì)胞質(zhì)量[184]。因此，干預(yù)SIRT3/SOD2途徑可能緩解由母體肥胖導(dǎo)致的卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，減輕子代患肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.1.3 IL-17A 腸道菌群在肥胖及其相關(guān)代謝紊亂中起重要作用，并且會(huì)受到飲食、宿主表型、年齡以及免疫系統(tǒng)等多種因素影響。IL-17A是重要的前炎癥細(xì)胞因子。研究表明，在高脂飲食下，IL-17a-/-小鼠與野生型小鼠相比體質(zhì)量更輕，腸道中條件性致病菌 如Klebsiella pneumoniae、Clostridium ramosum含量減少，有益菌如丁酸產(chǎn)生菌SS3/4，Oscillibacter valericigenes含量增加，因此IL-17A可以通過(guò)改變腸道菌群的組成加重飲食誘導(dǎo)的肥胖和相關(guān)疾病[185]，IL-17A可能成為肥胖的潛在治療靶點(diǎn)。

5.1.1.4 活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子4 活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子4（activating transcription factor 4，ATF4）可以直接與自噬相關(guān)蛋白5（autophagy related 5，ATG5）啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合抑制其表達(dá)，下調(diào)ATG5依賴的自噬泡形成，從而減少自噬介導(dǎo)的下丘腦α-黑素細(xì)胞刺激 素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）的生成，使中樞性攝食增加，減少機(jī)體能量消耗水平。研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠α黑皮素原（proopiomelanocortin-alpha，POMC）神經(jīng)元中ATF4可以抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[186]。因此，ATF4/ATG5可能成為肥胖的潛在治療靶點(diǎn)。

5.1.1.5 mH2A1.1 mH2A1.1（macroH2A1.1）屬于macroH2A型組蛋白變體，是染色質(zhì)的組成成分之一，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）在機(jī)體的能量?jī)?chǔ)存、內(nèi)分泌信號(hào)和炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，并參與調(diào)節(jié)機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)，與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，mH2A1.1在肥胖小鼠的WAT中明顯增多，并且通過(guò)組蛋白-賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶2（EZH2）抑制Wnt/β-canetin通路，而后者參與下調(diào)脂質(zhì)合成途徑，因此mH2A1.1可能是治療肥胖的一個(gè)新靶點(diǎn)[187]。

5.1.1.6 TRIP-Br2 棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）參與人體基礎(chǔ)和誘導(dǎo)性的能量消耗，進(jìn)行適應(yīng)性產(chǎn)熱活動(dòng)，通常認(rèn)為肥胖與BAT功能障礙有關(guān)。TRIP-Br2（也稱為SERTA domaincontaining protein 2，SERTAD2）屬于細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，但同時(shí)在機(jī)體的脂肪儲(chǔ)存和能量代謝中發(fā)揮作用，研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖雄性C57BL/6J小鼠中，肥胖誘導(dǎo)的炎癥通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑在基因和蛋白水平上調(diào)BAT 中TRIP-Br2含量，而TRIP-Br2的升高會(huì)明顯抑制BAT的產(chǎn)熱活動(dòng)，導(dǎo)致BAT功能障礙，加重肥胖病程[188]。因此，抑制TRIP-Br2可能減緩肥胖患病后的病程進(jìn)展。

5.1.1.7DsbA-L研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織特異敲除二硫鍵氧化還原酶類似蛋白（disulfide bond-forming oxidoreductaseA-like protein，DsbA-L） 導(dǎo) 致 線 粒體功能障礙，促進(jìn)mtDNA釋放進(jìn)入胞質(zhì)，cGAS（cGMP-AMP synthase）感知細(xì)胞質(zhì)中的mtDNA，通過(guò)接頭蛋白STING（stimulator of interferon genes protein）上調(diào)IFN表達(dá)，啟動(dòng)脂肪細(xì)胞下游的炎癥反應(yīng)[189]。因此，DsbA-L可能是肥胖及其相關(guān)的炎癥反應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)。

5.1.1.8 中鏈脂肪酸 高膽固醇血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，中鏈脂肪酸（MCFA）能夠上調(diào)腸道中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG5、ABCG8和肝X受體LXR的表達(dá)，促進(jìn)膽固醇糞便排泄，從而降低血漿中的膽固醇水平[190]。因此，MCFA可能是高膽固醇血癥的潛在藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

5.1.1.9SOCS3全基因組DNA甲基化研究已確定，CpG位點(diǎn)的DNA甲基化與肥胖有關(guān)。然而，2018年一項(xiàng)研究使用綜合分析方法，對(duì)來(lái)自許多相關(guān)CpG的藥物開(kāi)發(fā)候選基因進(jìn)行優(yōu)先排序，從先前的全基因組DNA甲基化研究中收集關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，并使用樣本量加權(quán)策略進(jìn)行組合，利用重疊在脂肪組織中的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和相關(guān)基因的富集途徑，以篩選出相關(guān)的CpG。結(jié)果顯示，細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是唯一參與所有富集途徑的基因，在內(nèi)臟脂肪組織以及皮下脂肪組織中均差異表達(dá)，這些綜合分析結(jié)果說(shuō)明SOCS3可以作為肥胖及其并發(fā)癥藥物開(kāi)發(fā)的新靶標(biāo)[191]。

5.1.1.10 β3-腎上腺素能受體 β3-腎上腺素能受體（β3-adrenoceptor，ADRB3）的激活在人類脂肪組織褐變過(guò)程中至關(guān)重要，在對(duì)成年受試者內(nèi)臟脂肪的基因與蛋白檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，正常體質(zhì)量組成年人脂肪細(xì)胞中ADRB3的基因與蛋白表達(dá)水平明顯高于超重組，這一結(jié)果說(shuō)明ADRB3途徑對(duì)脂肪細(xì)胞褐變的改善可能為肥胖癥提供潛在的治療靶標(biāo)[192]。

5.1.2 肥胖與血脂異常治療相關(guān)的miRNA靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，miR-144-3p是2型糖尿病的生物標(biāo)志物，且在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中表達(dá)增加；此外，miR-144-3p的過(guò)表達(dá)加速了脂肪在脂肪細(xì)胞中的蓄積和正調(diào)控脂肪的形成，并且還伴隨著與脂肪酸合成相關(guān)基因表達(dá)的增加與脂肪酸氧化有關(guān)基因表達(dá)的減少[193]。提示，miR-144-3p可以促進(jìn)體內(nèi)和體外的脂肪形成，可能成為肥胖癥和代謝綜合征的治療與干預(yù)靶點(diǎn)。

5.2 非酒精性脂肪肝作用靶點(diǎn)

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以肝臟過(guò)量脂質(zhì)蓄積為特征的代謝性疾病[194]。隨肝臟脂肪變性程度加深，可誘發(fā)非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝癌。伴隨生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD日益成為威脅公眾健康、影響個(gè)人生活質(zhì)量的重要因素。

5.2.1 miR-181b

microRNA 參與調(diào)節(jié)NAFLD及其他代謝性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)脂肪肝小鼠中可觀察到miR-181b上調(diào)，miR-181b直接與SIRT1 3'-UTR結(jié)合抑制其表達(dá)；在體內(nèi)和體外抑制miR-181b均可緩解肝細(xì)胞脂肪變性[195]。miR-181b可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.2 miR-194

miR-194在肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和庫(kù)弗氏細(xì)胞中高度表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可導(dǎo)致miR-194上調(diào)，miR-194結(jié)合于法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）3'-UTR， 抑 制 FXR表 達(dá)， 從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性[196]。因此，miR-194可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.3 HOTAIR

HOTAIR（homeoboxtranscript antisense RNA）屬于長(zhǎng)鏈非編碼RNA，研究發(fā)現(xiàn)，在HepG2細(xì)胞中，游離脂肪酸通過(guò)NK-κB途徑上調(diào)HOTAIR表達(dá)，從而在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平抑制PTEN；敲除HOTAIR可緩解細(xì)胞脂質(zhì)蓄積[197]。因此，HOTAIR可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.4 Dicer1

Dicer1屬于RNaseⅢ核酸內(nèi)切酶，是肝臟中miRNA 成熟過(guò)程的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在甲硫氨酸膽堿缺乏飲食下飼喂3周后肝臟游離膽固醇含量顯著增加，Dicer1和miR29含量減少；miR29與膽固醇合成途徑的關(guān)鍵酶 —— 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR）3'-UTR結(jié)合抑制其表達(dá)，從而下調(diào)肝臟中膽固醇合成；Dicer1/miR29/HMGCR可能參與介導(dǎo)肝臟中過(guò)量的游離膽固醇蓄積，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用[198]。因此，Dicer1可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.5 PKCδ

研究發(fā)現(xiàn)，在棕櫚酸（palmitic acid，PA）誘導(dǎo)脂質(zhì)蓄積細(xì)胞模型上，抑制PKCδ可以調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性，進(jìn)而緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制凋亡通路導(dǎo)致的肝損傷，為細(xì)胞提供保護(hù)作用[199]。提示，PKCδ可能是緩解NAFLD病程進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.6 USP18

USP18（ubiquitin-specific protease 18）屬于脫泛素酶家族成員，研究發(fā)現(xiàn)，USP18通過(guò)結(jié)合并脫泛素化 TAK1（TGFβ-activated kinase 1），抑制TAK1及其下游的c-JNK和NF-κB信號(hào)途徑，達(dá)到改善肝臟脂肪變性的效果[200]。因此，USP18可能是NAFLD治療的潛在靶點(diǎn)。

5.2.7 HNF-1b

HNF1b屬于肝富集轉(zhuǎn)錄因子同源結(jié)構(gòu)域超家族，HNF1b可直接與二肽基肽酶-4和NADPH氧化酶1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，降低細(xì)胞氧化壓力和脂肪變性水平。研究發(fā)現(xiàn)，HNF1b-/-C57BL/6J小鼠肝臟脂肪變性程度加重并產(chǎn)生胰島素抵抗，而過(guò)表達(dá)HNF1b則可導(dǎo)致相反結(jié)果[201]。提示，HNF1b可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.8 Plin5

Plin5（perilipin5）屬于脂圍蛋白（perilipin）家族成員，主要分布在脂滴表面和胞漿中，參與調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)蓄積和脂肪分解作用。研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食條件下，阿托伐他汀顯著降低肝臟三酰甘油含量，激活激酶A（protein kinase A，PKA）提高Plin5磷酸化水平，從而導(dǎo)致脂滴脂解作用以及線粒體脂肪酸氧化增強(qiáng)[202]。因此，PLIN5可能成為NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.9 消皮素D

過(guò)量的脂質(zhì)蓄積啟動(dòng)肝臟炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肝臟脂肪變性發(fā)展成為NASH。消皮素D（gasdermin D，GSDMD）參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及IL-1β的釋放，研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD及其裂解產(chǎn)物GSDMD-N在NAFLD患者中表達(dá)上調(diào)，GSDMD-/-C57小鼠與野生型小鼠相比，在轉(zhuǎn)錄水平上Srebp-1c表達(dá)下調(diào)，Pparα、Aco、Lcad、Cyp4a10和Cyp4a14表達(dá)上調(diào)，脂肪變性程度更低[203]。因此，GSDMD可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.10 Tmbim1

Tmbim1是一種主要存在于溶酶體和晚期胞內(nèi)體的膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，Tmbim1通過(guò)內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）促進(jìn)TLR4的溶酶體降解，從而抑制下游NF-κB和MAPK通路，緩解炎癥反應(yīng)，改善肝臟脂質(zhì)蓄積[204]。因此，Tmbim1可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.11 炎癥小體

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體NLRP2能夠抑制NF-κB信號(hào)的傳導(dǎo)，有助于調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在嚴(yán)重脂肪變性的小鼠肝臟組織中NLRP2明顯降低，高脂飲食喂養(yǎng)也會(huì)導(dǎo)致小鼠肝臟中NLRP2的顯著減少；此外，在給予NLRP2基因敲除小鼠高脂飲食后，其會(huì)表現(xiàn)出更嚴(yán)重的代謝綜合征和肝脂肪變性，提示NLRP2可能是預(yù)防與治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)[205]。

5.2.12 趨化因子16

研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子16[chemokine（C-X-C motif）ligand 16，CXCL16]在NAFLD患者的肝臟以及血清中含量顯著升高，且在肝臟的活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，CSCL16聚集在脂肪細(xì)胞周圍；此外，在體外研究中發(fā)現(xiàn)CXCL16處理過(guò)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞-肝星狀細(xì)胞共培養(yǎng)體系中肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的脂肪變性，且呼吸速率受到抑制[206]。提示，CXCL16可能是NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

5.2.13 腺鈣蛋白2

腺鈣蛋白2（stanniocalcin2，STC2）是一種分泌的糖蛋白激素，參與調(diào)節(jié)許多生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、腫瘤的發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，在瘦素缺乏以及高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝臟中STC2的表達(dá)水平明顯降低，而給予肥胖小鼠STC2重組蛋白或腺病毒介導(dǎo)STC2過(guò)表達(dá)，可以顯著減輕其肝臟脂肪變性及高三酰甘油血癥；此外，體外研究發(fā)現(xiàn)STC2可通過(guò)STAT3信號(hào)通路來(lái)抑制脂肪相關(guān)基因表達(dá)[207]。這些結(jié)果揭示了STC2在調(diào)節(jié)肝三酰甘油代謝中的重要作用，可能為NAFLD及相關(guān)代謝紊亂疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)。

5.2.14 Nur77

核孤兒受體Nur77是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子及脂毒性傳感器。研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸酯能夠顯著抑制Nur77的表達(dá)，并刺激過(guò)氧化物酶體增殖物（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）及其靶基因的表達(dá)，而Nur77的過(guò)表達(dá)能顯著降低棕櫚酸酯誘導(dǎo)的PPARγ及其靶基因的表達(dá)；此外，Nur77的過(guò)表達(dá)減弱了棕櫚酸酯處理的肝細(xì)胞中脂質(zhì)的積累并增加了脂解作用[208]。提示，Nur77可能是治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)之一。

5.2.15 磷脂酰肌醇3-激酶受體3

PI3K信號(hào)傳導(dǎo)在細(xì)胞脂質(zhì)代謝和NAFLD的調(diào)節(jié)中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)PI3KR3過(guò)表達(dá)通過(guò)誘導(dǎo)PPARα促進(jìn)了肝脂肪酸的氧化，從而改善了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠脂肪肝，因此，PIK3R3可能是NAFLD治療的新靶標(biāo)[209]。

5.3 糖尿病作用靶點(diǎn)

糖尿病是以血糖過(guò)高為特征的代謝性疾病，主要并發(fā)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病足，遺傳、飲食結(jié)構(gòu)和社會(huì)環(huán)境等多種因素均與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。

5.3.1 miR-106b

研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠及高葡萄糖處理小鼠胰腺β-細(xì)胞系NIT-1細(xì)胞中miR-106b及SIRT1表達(dá)異常，且證實(shí)了SIRT1是miR-106b的靶基因；在NIT-1細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miR-106b可逆轉(zhuǎn)藥物對(duì)高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[210]。因此，miR-106b可能成為糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。

5.3.2 miR-338

胰島分泌功能影響機(jī)體血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，miR-338直接結(jié)合于胰-十二指腸同源盒1（pancreatic and duodenal homeobox 1，Pdx1）3'-UTR并抑制其表達(dá)，從而導(dǎo)致ATP的生成減少，胰島分泌功能障礙[211]。因此，miR-338可能成為糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。

5.3.3 circWDR77

糖尿病引起VSMC增殖紊亂，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一。circRNA是一種非編碼共價(jià)環(huán)狀閉合RNA，研究發(fā)現(xiàn)，circWDR77在高糖誘導(dǎo)的VSMC中表達(dá)上升，circWDR77作為分子“海綿”吸收miR-124，從而下調(diào)FGF2表達(dá)，抑制VSMC再生和轉(zhuǎn)移[212]，提示其可能成為糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的潛在治療靶點(diǎn)。

5.3.4 KLF14

KLF14（Krüppel-like factor 14） 屬 于 Cys2/His2鋅指DNA結(jié)合蛋白，參與機(jī)體糖代謝過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，KLF14直接上調(diào)活化受體協(xié)同刺激因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α，PGC1α）表達(dá)，從而激活糖異生的關(guān)鍵酶（磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡萄糖-6-磷酸酶），增強(qiáng)肝臟糖異生作用[213]。因此，KLF14參與調(diào)控糖異生，并可能成為糖尿病的潛在治療靶點(diǎn)。

6 感染性疾病作用靶點(diǎn)

6.1 病毒感染作用靶點(diǎn)

日本乙型腦炎病毒（Janpanese encephalitis virus，JEV）是造成兒童腹瀉的主要原因之一，JEV能夠?qū)е律窠?jīng)損傷和患者死亡。研究發(fā)現(xiàn)，樹(shù)突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整合素因子（DC-SIGN）介導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞與T細(xì)胞交聯(lián)，JEV結(jié)合C-SIGN從而感染T細(xì)胞，向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并在機(jī)體內(nèi)存留[214]。提示，DC-SIGN可能是JEV感染的潛在治療靶點(diǎn)。

Prion蛋白（Prion protein，PrP）是一種存在于細(xì)胞表面的糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎病毒（HCV）體外復(fù)制模型中PrP表達(dá)上升，PrP能與核酸結(jié)合，輔助HCV基因組復(fù)制，PrP可能是HCV感染的潛在治療靶點(diǎn)[215]。

6.2 真菌感染作用靶點(diǎn)

白色念珠菌（Candida albicans）是一種常見(jiàn)的致病真菌，可造成全身性真菌病、黏膜感染及化膿性角化癥。研究發(fā)現(xiàn)，感染白色念珠菌的人角膜上皮細(xì)胞中ROS含量顯著上升，p38-AMPK信號(hào)激活，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上血紅素加氧 酶 1（heme oxygenase 1，HMOX1） 和 環(huán) 氧 合酶2（cyclooxygenase2，COX2）表達(dá)升高，抗氧化酶SOD1、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（glutathione peroxidase 1，GPx1）下調(diào)；使用p38抑制劑可降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，因此p38-AMPK信號(hào)參與真菌性角化病的發(fā)生并可能成為潛在的治療靶點(diǎn)[216]。

6.3 結(jié)核病作用靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者外周血單核細(xì)胞中miR-218表達(dá)下調(diào)，Dickkopf相關(guān)蛋白（Dickkopf related protein 2，DKK2）表達(dá)上調(diào)；推測(cè)結(jié)核感染刺激巨噬細(xì)胞后，miR-218靶向抑制DKK2作用減弱，導(dǎo)致Wnt通路活性降低，機(jī)體對(duì)抗結(jié)核感染的免疫應(yīng)答減弱，提示miR-218可能成為抗結(jié)核病的潛在治療靶點(diǎn)[217]。

6.4 寄生蟲(chóng)感染作用靶點(diǎn)

剛地弓形蟲(chóng)（Toxoplasma gondii）是一種人畜共患病的原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)，在侵入人體之后，可釋放蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞調(diào)控宿主代謝，提高自身存活率。研究發(fā)現(xiàn)，剛地弓形蟲(chóng)釋放的TgROP16可以與宿主細(xì)胞內(nèi)的蛋白Dnaja1（參與應(yīng)激反應(yīng)）和Gabra4（參與系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程）結(jié)合[218]。因此，Dnaja1和Gabra4可能是剛地弓形蟲(chóng)感染的潛在治療靶點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在哺乳動(dòng)物宿主防御系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ刺激的人類間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)剛地弓形蟲(chóng)的生長(zhǎng)抑制作用顯著增強(qiáng)，全基因組RNA測(cè)序（RNA-seq）分析顯示IFN-γ的刺激增加了人類間充質(zhì)干細(xì)胞中人類鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（hGBP）p65家族的表達(dá)，尤其是hGBP1，且敲除hGBP1導(dǎo)致對(duì)剛地弓形蟲(chóng)的抑制作用消失[219]。因此，hGBP1可能是剛地弓形蟲(chóng)感染潛在的治療靶點(diǎn)。

7 神經(jīng)退行性疾病作用靶點(diǎn)

神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓的神經(jīng)元逐漸退化（死亡）的慢性疾病，其中以阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）為代表。

7.1 阿爾茨海默病的作用靶點(diǎn)

AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿水平低，淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積，微觀相關(guān)蛋白（Tau）聚集和氧化應(yīng)激等均會(huì)造成AD。

7.1.1 miR-124

Aβ淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）一直是治療AD的主要靶點(diǎn)之一，其在體內(nèi)的功能為剪切淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）使其轉(zhuǎn)變?yōu)锳β?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，miR-124在AD患者中表達(dá)水平顯著降低，而miR-124在體外可通過(guò)直接靶向BACE1的mRNA上的3'UTR抑制BACE1的表達(dá)，從而導(dǎo)致Aβ水平降低，誘發(fā)AD[220]。因此，miR-124可能是治療AD的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

7.1.2 磷酸二酯酶

研究發(fā)現(xiàn)，磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）能夠水解環(huán)腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）。研究發(fā)現(xiàn)，抑制腦中的PDE，可使cAMP和cGMP的水平升高，激活A(yù)C/cAMP/PKA或NO/cGMP/PKG信號(hào)通路，使cAMP結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）增多，增強(qiáng)突觸傳遞，改善認(rèn)知障礙[221]。因此，降低PDE在腦中的表達(dá)水平可能是AD治療的一個(gè)新藥研發(fā)方向。

7.1.3 腸道微生物群

腸道微生物群能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腸道益生菌可以調(diào)節(jié)老化時(shí)大腦的可塑性和認(rèn)知能力，通過(guò)食用乳酸菌也可改善與衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退[222]。因此，微生物群可以作為治療AD的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

7.1.4 ABCA2

ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette protein，ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是最大的超級(jí)蛋白家族之一，有7個(gè)亞族。ABCA2是ABCA的亞型，在AD患者大腦中ABCA2的含量豐富，在頂葉、枕葉及小腦區(qū)域內(nèi)含量較低。在對(duì)ABCA2的表觀遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，AD中ABCA2 mRNA的表達(dá)顯著上調(diào)，ROC（receiver operating characteristic）分析表明在所有數(shù)據(jù)庫(kù)中ABCA2均與AD相關(guān)，單變量和多變量分析也證實(shí)了這一點(diǎn)，ABCA2的過(guò)表達(dá)會(huì)增加APP的水平，從而促進(jìn)AD的形成[37]。因此，ABCA2可用作AD診斷的生物標(biāo)志物，并且是AD的治療靶點(diǎn)。

7.1.5 內(nèi)體-自噬-溶酶體

內(nèi)體是不含溶酶體酶的囊泡。內(nèi)體-自噬-溶酶 體（endosomal-autophagic-lysosomal，EAL） 途徑的失調(diào)并損害APP加工，是AD早期會(huì)發(fā)生的變化之一。研究表明，EAL途徑的失調(diào)可能隨著AD的進(jìn)展而改變，并且在不同的大腦區(qū)域中變化不同。Rab7及其相關(guān)的Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶（classⅢphosphatidylinositol 3-kinase，PI3KC3）復(fù)合物組分可能參與其中[223]，這為通過(guò)靶向神經(jīng)退行性疾病中的自噬來(lái)開(kāi)發(fā)潛在的治療方法提供了新的思路。

7.1.6 LncRNA-ATB

研究表明，AD患者腦脊液和血清中LncRNAATB表達(dá)增加；此外，體外研究發(fā)現(xiàn)LncATB-ATB的抑制可能通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-200來(lái)保護(hù)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）細(xì)胞免受Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，這些結(jié)果說(shuō)明LncRNA-ATB/miRNA可能是治療AD的新靶點(diǎn)[224]。

7.2 帕金森病作用靶點(diǎn)

PD是由于中腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，導(dǎo)致紋狀體中多巴胺減少而引起的疾病。其他因素也會(huì)導(dǎo)致PD的發(fā)生，如氧化應(yīng)激、環(huán)境毒素以及線粒體功能障礙等。PD多發(fā)生在60歲左右的老年人，青年發(fā)生PD較為少見(jiàn)。

7.2.1 瞬時(shí)受體電位香草素亞家族成員1

瞬時(shí)受體電位香草素亞家族成員1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是非選擇性陽(yáng)離子通道和TRP亞家族的離子通道，其不僅在感覺(jué)神經(jīng)元中高度表達(dá)，也存在于各腦區(qū)；TRPV1可顯著減少氧化應(yīng)激和腦梗死，并減少運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，使用辣椒素通過(guò)激活TRPV1抑制氧化應(yīng)激，減少多巴胺能神經(jīng)元的缺失，改善6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的大鼠PD行為[17]。提示，TRPV1可能是PD的新型治療靶點(diǎn)。

7.2.2 乙?；M蛋白

錳神經(jīng)毒性的特征是PD樣癥狀，對(duì)錳神經(jīng)毒性研究可能有助于對(duì)PD機(jī)制的了解。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠PC12上使用組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑（anacardic acid）和組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素A（trichostatin A，TSA）預(yù)處理以下調(diào)組蛋白乙?；?，可以抑制錳誘導(dǎo)的Nrf2核轉(zhuǎn)位，并進(jìn)一步抑制錳激活的Nrf2/HO-1途徑，這種下調(diào)還促進(jìn)錳誘導(dǎo)的ROS增加和神經(jīng)元中GSH的減少。這些結(jié)果表明，組蛋白乙?；南抡{(diào)可能在錳引起的神經(jīng)毒性中起重要作用，并且可能為治療錳誘導(dǎo)的PD提供新的治療思路[225]。

7.2.3 LncRNA-p21

研究發(fā)現(xiàn)，在 1-甲基-4-苯基 -1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的小鼠PD模型及N-甲基-4-苯基吡啶 誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞系PD模型中，LncRNA-p21的表達(dá)水平顯著增加，在體外模型中大量的LncRNA-p21能夠抑制細(xì)胞活力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這一現(xiàn)象可能是由于LncRNA-p21的上調(diào)使得miRNA-1277-5p表達(dá)改變，并增加α-突觸核蛋白的表達(dá)，從而抑制了細(xì)胞的活力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示LncRNA-p21可能是PD治療的新靶標(biāo)[226]。

7.2.4 orexin-A

Orexin能夠參與人體的許多生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，orexin-A能夠減弱MPTP誘導(dǎo)的小鼠PD模型黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的丟失和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表達(dá)的降低，使紋狀體多巴胺能神經(jīng)元纖維正常化，并防止紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物的消耗，這些結(jié)果表明orexin-A對(duì)MPTP小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，提示orexin-A可能是PD的潛在治療靶點(diǎn)[227]。

8 精神障礙性疾病作用靶點(diǎn)

精神障礙性疾病是一類以異常性精神活動(dòng)為表現(xiàn)的疾病，包括精神分裂癥、抑郁癥和焦慮癥等疾病。這類精神障礙性疾病隨著人們生活壓力的增大，發(fā)生率逐漸增高。

8.1 精神分裂癥作用靶點(diǎn)

精神分裂癥的臨床表現(xiàn)多樣，常發(fā)生于成年，表現(xiàn)分為陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀。陽(yáng)性癥狀如興奮、激越、焦慮、妄想和幻覺(jué)等；陰性癥狀包括思維貧乏、注意不集中和記憶障礙等。

N-甲基-D-天冬氨酸受體1（N-methyl-D-aspartic acid receptor 1，NR1）與神經(jīng)元的發(fā)生發(fā)展，突觸的可塑性及學(xué)習(xí)記憶能力緊密相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在MK-801導(dǎo)致的小鼠精神分裂模型中，NR1在海馬顆粒細(xì)胞層的DG和CA1區(qū)顯著增加，而在CA3區(qū)下降[228]。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）以逆轉(zhuǎn)MK-801造成的精神分裂癥，并且NMDA可能調(diào)節(jié)NR1的表達(dá)，抑制精神分裂癥樣小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。因此，NR1可能是精神分裂癥的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

8.2 抑郁癥作用靶點(diǎn)

抑郁癥在青年中較為常見(jiàn)，表現(xiàn)為心情低落等癥狀，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率和高致殘率[229]。造成抑郁癥的原因有很多，如炎癥因子、氧化應(yīng)激以及環(huán)境因素等[230]。

研究顯示，東莨菪堿可以促進(jìn)PKA誘導(dǎo)的異 唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate，AMPAR）GluA1-Ser845磷 酸化和mTOR途徑激活，從而導(dǎo)致突觸重塑和抗抑郁作用[231]。因此，PKA可能是抑郁癥的治療靶點(diǎn)。

神經(jīng)元萎縮和內(nèi)測(cè)前額葉皮層（mPFC）的突觸結(jié)構(gòu)與功能的改變可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。蛋白激酶Mζ（protein kinase Mζ，PKMζ）是一種大腦特異性的非典型蛋白激酶C亞型，對(duì)于維持長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用和存儲(chǔ)記憶非常重要。研究發(fā)現(xiàn)，在不可預(yù)測(cè)壓力（CUS）抑郁模型下，mPFC中PKMζ的過(guò)表達(dá)能夠阻止CUS引起的抑郁樣和焦慮樣行為，并可逆轉(zhuǎn)無(wú)助行為，此外，抗抑郁藥氟西汀、地昔帕明和氯胺酮均能增加mPFC中的PKMζ表達(dá)，這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明mPFC中的PKMζ是抑郁樣行為和抗抑郁反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，為開(kāi)發(fā)新型抗抑郁藥提供了潛在的治療靶標(biāo)[232]。

8.3 亨廷頓舞蹈病作用靶點(diǎn)

亨廷頓舞蹈病主要是由突變的亨廷頓蛋白（huntingtin，HTT）具有擴(kuò)大的聚谷氨酰胺重復(fù)序列引起的細(xì)胞毒性而引起，降低突變型HTT水平即可降低下游毒性，并為亨廷頓舞蹈病提供潛在的治療方法。研究顯示，新型的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體Gpr52拮抗劑E7在細(xì)胞和小鼠模型中降低了突變型HTT的水平，并緩解了亨廷頓舞蹈病相關(guān)的表型癥狀，為治療亨廷頓舞蹈病或改善患者生活提供了新的切入點(diǎn)[233]。

9 結(jié)語(yǔ)

隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于疾病的發(fā)生機(jī)制及作用靶點(diǎn)的研究不斷推進(jìn)。在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)性疾病、自身免疫性疾病等影響人類健康的重大疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，常包含mRNA、受體、酶、細(xì)胞因子、離子通道等多個(gè)作用靶點(diǎn)。近年來(lái)，隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)了許多新的靶點(diǎn)也與疾病有密切的關(guān)聯(lián)，尤其包括許多miRNA、LncRNA以及腸道菌群等，為新藥研發(fā)提供了更多新的思路與方向。然而，目前許多研究尚處于初步階段，到最終開(kāi)發(fā)出療效確切的靶點(diǎn)藥物，尚需大量的更加深入的研究以及大量人力物力的投入，僅僅靠國(guó)家扶持遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要市場(chǎng)的介入以便促進(jìn)更多的新藥靶點(diǎn)被篩選出，造福社會(huì)。目前，我國(guó)醫(yī)療研究事業(yè)方興未艾，各類疾病靶向藥物的研發(fā)工作進(jìn)展如火如荼，相信在不久的將來(lái)，新型靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)將會(huì)為這些重大疾病的防治做出重大貢獻(xiàn)。