竇京濤

中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

生物節(jié)律(biological rhythm)是生命科學(xué)探索中的一個重要領(lǐng)域，生物節(jié)律現(xiàn)象已貫穿到生理學(xué)、病理學(xué)、治療學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等各個學(xué)科。自2017年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎頒布給了發(fā)現(xiàn)“生物晝夜節(jié)律分子調(diào)控機(jī)制”的三位科學(xué)家以來，人們更加重視生物節(jié)律在臨床治療上的意義與應(yīng)用。一項隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，與規(guī)律進(jìn)食受試者相比，無規(guī)律進(jìn)食受試者的標(biāo)準(zhǔn)餐后胰島素水平峰值更高，胰島素曲線下面積更高，提示進(jìn)食紊亂可導(dǎo)致胰島素抵抗[1]。Sheer等[2]進(jìn)行的一項研究探討生物節(jié)律紊亂和代謝平衡之間的關(guān)系。10位健康受試者經(jīng)歷連續(xù)10d的錯位行為和時鐘周期(以28h為1天)，當(dāng)受試者正常進(jìn)食睡眠節(jié)律被打亂后，出現(xiàn)瘦素水平下降、餐后血糖水平升高，表現(xiàn)出糖代謝紊亂的狀態(tài)。上述研究均提示生物節(jié)律和糖尿病有著密切的關(guān)系。因此，正確認(rèn)識生物節(jié)律在糖尿病發(fā)生、發(fā)展中的作用，對于探究有效的治療策略尤為重要。

1 血糖的生物節(jié)律

生理狀態(tài)下，一日內(nèi)血糖水平的變化呈現(xiàn)為“平穩(wěn)的基礎(chǔ)血糖+較高的三餐后血糖”，除進(jìn)食所導(dǎo)致的餐后血糖升高外，血糖水平的變化存在一定的生物節(jié)律。研究發(fā)現(xiàn)夜間的血糖水平通常高于白天，且不受睡眠和進(jìn)食影響[3]。血糖水平變化是由多個系統(tǒng)和器官(肝臟、胰腺、肌肉組織、白色脂肪、棕色脂肪等)共同參與、協(xié)同調(diào)控，這些系統(tǒng)和器官作為外周生物鐘(circadian clock)受到大腦視交叉上核部位的中樞生物鐘的總調(diào)控。當(dāng)白天黑夜的明暗變化作用于眼睛，信號傳導(dǎo)至中樞生物鐘，從而引起人體睡眠/覺醒、進(jìn)食、皮質(zhì)醇節(jié)律性分泌、體溫、自主神經(jīng)系統(tǒng)的一系列變化，進(jìn)而協(xié)同影響外周生物鐘，最終使得血糖水平變化呈現(xiàn)一定的生物節(jié)律[4-6]。生物鐘的關(guān)鍵分子調(diào)控機(jī)制為轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋環(huán)路(transcriptional-translational feedback loop，TTFL)，其基本過程為CLOCK/BMAL1異二聚體通過啟動PER、CRY等相關(guān)基因在細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄，使得PER、CRY等蛋白在細(xì)胞內(nèi)翻譯表達(dá)水平累積增加，進(jìn)而PER、CRY等蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，反饋性抑制CLOCK/BMAL1異二聚體的作用。如此循環(huán)往復(fù)，使得基因的轉(zhuǎn)錄-翻譯呈現(xiàn)周期性震蕩，蛋白水平的變化呈現(xiàn)生物節(jié)律[5]。

胰島素作為血糖水平最主要的調(diào)控激素，其分泌主要是由進(jìn)食驅(qū)動，但同樣具有一定的生物節(jié)律，即存在每日清晨的分泌波峰及夜間的分泌波谷[7]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素分泌的生物節(jié)律不依賴于葡萄糖水平，中樞生物鐘通過自主神經(jīng)系統(tǒng)，褪黑素、糖皮質(zhì)激素釋放和體溫變化等方式，協(xié)同外周生物鐘——胰腺，調(diào)控胰島素分泌節(jié)律[5]。2010年發(fā)表于Nature雜志的一項研究結(jié)果顯示，CLOCK或BMAL1基因突變的小鼠都會出現(xiàn)不同程度的葡萄糖耐量異常，并且這種小鼠的胰島素分泌量也大大低于正常水平，胰島也不能正常發(fā)育或者增殖[8]。Saini等[9]通過小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)技術(shù)敲減人胰島細(xì)胞中的CLOCK基因后，發(fā)現(xiàn)胰島素分泌的晝夜節(jié)律被破壞，葡萄糖刺激的胰島素分泌也受影響。同時，與胰島素產(chǎn)生拮抗作用的升糖激素(包括生長激素、皮質(zhì)醇等)分泌也存在一定的生物節(jié)律。其中，生長激素的分泌呈脈沖式釋放，近50%的分泌發(fā)生在第3和第4個非快速眼動睡眠之間，最大的分泌波發(fā)生在深睡眠時；皮質(zhì)醇的第一個分泌高峰為清晨4:00am～5:00am，第二個分泌高峰在6:00am～9:00am，最低水平在午夜[7]。中樞生物鐘調(diào)控腦垂體及睡眠/覺醒節(jié)律，進(jìn)而調(diào)節(jié)生長激素分泌的生物節(jié)律；通過調(diào)控下丘腦室旁核，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸皮質(zhì)醇分泌的生物節(jié)律[5]。另外，肝臟作為血糖水平最主要的調(diào)控器官，在中樞及自身生物鐘協(xié)同調(diào)控下，通過糖異生與肝糖輸出調(diào)節(jié)血糖的生物節(jié)律，尤其在維持空腹血糖水平方面發(fā)揮重要作用[5]。Lamia等[10]在BMAL1基因肝臟特異性敲除的小鼠模型(L-Bmal1-/-)中發(fā)現(xiàn)，糖代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)在空腹?fàn)顟B(tài)的峰值消失，肝糖輸出缺乏，空腹血糖水平降低。Zhou等[11]以siRNA技術(shù)敲減小鼠肝臟細(xì)胞中的CLOCK或BMAL1基因后，可誘導(dǎo)肝臟出現(xiàn)胰島素抵抗，而通過尾靜脈給糖尿病小鼠注射過表達(dá)CLOCK、BMAL1基因的腺病毒后，則可改善小鼠對胰島素的敏感性。

2 血糖的生物節(jié)律紊亂——黎明現(xiàn)象在糖尿病中的意義

黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon)是血糖具有生物節(jié)律的典型例子。健康人群受生物節(jié)律的影響，各種升糖激素(包括生長激素、皮質(zhì)醇等)水平在凌晨逐漸升高，至清晨后肝糖生成增加，胰島素分泌同步增加，血糖和胰島素水平均逐漸上升，但空腹血糖水平的變化始終在正常范圍[12]。對于糖尿病患者而言，其血糖水平變化也受到上述生物節(jié)律的影響，但由于胰島β細(xì)胞功能減退，清晨時肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生不受抑制而進(jìn)一步增加，同時伴隨的外周持續(xù)性胰島素抵抗減少外周葡萄糖利用，使得空腹血糖水平的升高超過了正常范圍[13]。臨床上對于糖尿病患者黎明現(xiàn)象的明確定義是：糖尿病患者在夜間血糖控制良好，亦無低血糖的情況下，于黎明時分由各種激素間不平衡分泌所引起的一種清晨高血糖狀態(tài)[14]。

臨床研究顯示，黎明現(xiàn)象較Somogyi現(xiàn)象更為常見，約有54%的1型糖尿病患者和55%的2型糖尿病患者發(fā)生過黎明現(xiàn)象，而Somogyi現(xiàn)象常見于1型糖尿病患者中，發(fā)生率約為12.6%[7]。我國對306例口服藥物治療的2型糖尿病患者調(diào)查性研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，使用胰島素增敏劑、胰島素促泌劑以及胰島素增敏劑聯(lián)合促泌劑的患者黎明現(xiàn)象發(fā)生率分別為42.5%、31.5%和40.9%，總體發(fā)生率為37.9%[15]。

黎明現(xiàn)象在糖尿病程的早期即出現(xiàn)，隨著血糖惡化持續(xù)存在。一項臨床研究結(jié)果顯示，糖尿病病程(t=-9.76，P＜0.0001)及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平(t=2.03，P＜0.05)均顯著影響黎明現(xiàn)象的程度[16]。Monnier等[17]發(fā)現(xiàn)，較無黎明現(xiàn)象者，伴有黎明現(xiàn)象者包含空腹及三餐后血糖在內(nèi)的整體血糖水平均明顯升高，黎明現(xiàn)象對整體血糖控制的影響，表現(xiàn)為0.4%的HbA1c水平，12mg/dL的24h平均血糖水平。此外，國內(nèi)學(xué)者對128例2型糖尿病患者進(jìn)行為期3d的動態(tài)血糖監(jiān)測，統(tǒng)計黎明現(xiàn)象的發(fā)生率并進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)黎明現(xiàn)象在2型糖尿病患者中，不僅影響整體血糖控制，更顯著加劇血糖波動[18]。

3 改善黎明現(xiàn)象的胰島素治療方案

在非胰島素治療的2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，無論是單用還是聯(lián)用，目前尚無任何一種口服降糖藥物能夠有效控制黎明現(xiàn)象[17]。一項對30年有關(guān)黎明現(xiàn)象研究的綜述性分析[19]指出，存在黎明現(xiàn)象的糖尿病患者，可以使用基礎(chǔ)胰島素消除黎明現(xiàn)象，以實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制。基礎(chǔ)胰島素治療能夠補(bǔ)充凌晨至清晨的胰島素不足，模擬生理性胰島素分泌，抑制肝糖輸出，有效改善黎明現(xiàn)象。目前使用的基礎(chǔ)胰島素主要為人基因重組的中性魚精蛋白鋅(neutral protamine hegedom，NPH)胰島素和基礎(chǔ)胰島素類似物。NPH胰島素?zé)o法完全模擬生理性胰島素分泌曲線，易導(dǎo)致血糖波動和低血糖發(fā)生。上述有關(guān)黎明現(xiàn)象研究的綜述性分析[19]還指出，睡前注射NPH胰島素早期出現(xiàn)峰值后期水平下降，無法控制黎明現(xiàn)象的發(fā)生，而使用基礎(chǔ)胰島素類似物，可提供持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素作用，患者血糖平穩(wěn)且不出現(xiàn)黎明現(xiàn)象。研究[20]顯示，基礎(chǔ)胰島素類似物較人胰島素可顯著降低患者的黎明現(xiàn)象發(fā)生率(16.6%vs62.1%，P＜0.05)。理想的基礎(chǔ)胰島素類似物作用時間可覆蓋24h，每日給藥1次，實(shí)現(xiàn)有效平穩(wěn)降糖，有助于黎明現(xiàn)象的改善。德谷胰島素是一種理想的長效基礎(chǔ)胰島素類似物。隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析[21]、SWITCH 2研究[22]、真實(shí)世界EU-TREAT研究[23]等研究結(jié)果顯示，無論是既往未使用過胰島素的2型糖尿病患者，還是低血糖高風(fēng)險的2型糖尿病患者，以及從其他的基礎(chǔ)胰島素?fù)Q為德谷胰島素的患者，德谷胰島素均能在治療改善空腹血糖的同時，降低空腹血糖的日間變異性。提示德谷胰島素可有效改善黎明現(xiàn)象。

綜上所述，人體的血糖水平由多個系統(tǒng)和器官共同調(diào)控，并呈現(xiàn)一定的生物節(jié)律，黎明現(xiàn)象是血糖具有生物節(jié)律的典型例子。臨床上，糖尿病患者的黎明現(xiàn)象非常常見，在病程的早期即出現(xiàn)，隨著血糖惡化持續(xù)存在，黎明現(xiàn)象對于整體血糖控制有著不容忽視的負(fù)面影響。因此，在糖尿病患者中合理調(diào)整治療方案，有效控制黎明現(xiàn)象有重要意義。長效基礎(chǔ)胰島素類似物有利于控制黎明現(xiàn)象和長期血糖的穩(wěn)定達(dá)標(biāo)，為臨床糖尿病治療過程中消除黎明現(xiàn)象提供可靠解決方案。