楊依磊，田 涇 （. 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海 200433；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南25004）

1 病例報(bào)告

患者，女，44 歲，因?qū)m頸糜爛口服宮炎康顆粒（湖北紐蘭藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：Z20054677）18 g bid 以及替硝唑膠囊（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：H10970233）0.5 g bid。服用7 d 后出現(xiàn)小便顏色發(fā)黃，伴有間斷乏力，停用上述兩種藥物，但未給予足夠重視?；颊咄Ｋ? d 后出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，急查肝功能：總膽紅素（TBIL）135.1 μmol/L，直 接 膽 紅 素（DBIL）77.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1566 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）1327 U/L，堿性磷酸酶（ALP）151 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）130 U/L。

患者在停藥11 d 后就診于本院，入院后查肝功能：TBIL 107.6 μmol/L，DBIL 87.7 μmol/L，ALT 938 U/L， AST 478 U/L， ALP 203 U/L， γ-GT 137 U/L；病毒性肝炎抗體以及自身免疫抗體均為陰性，既往一般健康狀況良好。入院后靜脈給予復(fù)方甘草酸苷注射液200 mg qd、注射用還原型谷胱甘肽2 g qd、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2 000 mg qd 和前列地爾注射液20 μg qd，同時口服熊去氧膽酸軟膠囊200 mg tid 進(jìn)行保肝利膽治療。治療4 d 后 復(fù) 查 肝 功 能： TBIL 93.6 μmol/L， DBIL 77.3 μmol/L，ALT 408 U/L，AST 279 U/L，ALP 189 U/L，γ-GT 109 U/L，皮膚及鞏膜黃染減退。繼續(xù)原治療方案7 d 后，再次復(fù)查肝功能：TBIL 47.1 μmol/L，DBIL 38.2 μmol/L，ALT 316 U/L，AST 315 U/L，ALP 163 U/L，γ-GT 81 U/L，皮膚及鞏膜黃染消失，肝功能顯著好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服藥物復(fù)方甘草酸苷片75 mg tid 以及熊去氧膽酸軟膠囊200 mg tid 治療。患者出院2 周后再次復(fù)查肝功能，膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)均恢復(fù)正常。

2 討論

患者為中年女性，無吸煙飲酒以及食物、藥物過敏史，既往無肝臟疾病史；本次因?qū)m頸糜爛口服宮炎康顆粒和替硝唑膠囊1 周，因出現(xiàn)尿黃伴乏力停用藥物，繼而出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染，同時肝臟轉(zhuǎn)氨酶顯著升高；經(jīng)過11 d 的入院治療以及兩周的出院口服保肝利膽藥物治療，肝功能恢復(fù)正常。根據(jù)最新的藥物性肝損傷診治指南[1]進(jìn)行臨床分型、因果關(guān)系評估（采用RUCAM 評分法）以及嚴(yán)重程度分級，同時排除了其他原因如病毒性、酒精性或自身免疫性肝病，并結(jié)合用藥史、疾病進(jìn)程以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，該患者診斷為藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 7 分（很可能），嚴(yán)重程度3 級。

宮炎康顆粒為一種中成藥，具有活血化瘀、解毒消腫的功效，用于慢性盆腔炎，其組方成分包括當(dāng)歸、赤芍、北敗醬、香附(醋制)、炮姜、澤蘭、川芎、紅花、柴胡、車前子(鹽炙)、海藻、延胡索。藥品說明書中其不良反應(yīng)、禁忌以及注意事項(xiàng)等均為尚不明確，未提示可能存在肝功能損害。此外，有關(guān)宮炎康顆粒的不良反應(yīng)報(bào)道較少，且尚無引起肝損害的報(bào)道，僅有一例致面部針刺樣疼痛的病例報(bào)告[2]。

大多數(shù)中成藥的組方較為復(fù)雜，其引起不良反應(yīng)包括肝損傷的機(jī)制很難闡明。宮炎康顆粒組方包含十二味中藥，含有的化學(xué)成份尚不十分清楚，其中的柴胡和延胡索中藥單方有引起肝損害的病例報(bào)道。延胡索中含有的延胡索乙素具有與有肝毒性的吡咯里西啶生物堿類似的結(jié)構(gòu)，可能引起肝損害[3-4]。柴胡中的皂苷以及揮發(fā)油是主要的毒性成分，且肝臟是主要毒性靶器官[5]。因此，宮炎康顆粒中柴胡和延胡索可能在該患者的肝損害中發(fā)揮重要作用。

替硝唑作為新一代硝基咪唑類藥物，常用于抗厭氧菌以及原蟲。替硝唑在藥品說明書以及現(xiàn)有報(bào)道中的不良反應(yīng)一般是輕微和自限性的，主要包括惡心、嘔吐、腹痛、便秘、厭食以及口腔金屬味等胃腸道反應(yīng)，皮疹、瘙癢、頭痛和眩暈等不適，以及白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少、雙硫侖反應(yīng)或黑尿等。替硝唑可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要包括過敏性休克或過敏性哮喘、癲癇或精神障礙、腎損害或腎衰竭等[6-7]。目前，有關(guān)替硝唑引起肝損害的報(bào)道較少，只有較早的1 例牙周炎患者口服替硝唑膠囊后出現(xiàn)嚴(yán)重藥物性肝損害[8]。本病例患者在發(fā)病前后未服用其他藥物，因此推測宮炎康顆粒和替硝唑膠囊可能是引起急性藥物性肝損害的原因。

藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，而中（成）藥制劑以及抗感染藥物是國內(nèi)報(bào)道的最主要病因[1]。目前，藥物性肝損害機(jī)制研究的熱點(diǎn)是特異質(zhì)性肝毒性，即與機(jī)體的基因多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)差異具有重要相關(guān)性，而與藥物的劑量不呈依賴性[1]。

宮炎康顆粒聯(lián)合抗生素是目前常用的治療慢性盆腔炎方法之一，尤其是宮炎康顆粒聯(lián)用甲硝唑或替硝唑，兩種藥物均為常規(guī)劑量，療程一般為2 周時間，能夠明顯改善患者癥狀，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及疾病復(fù)發(fā)率[9-11]。針對細(xì)菌性陰道病以及滴蟲性陰道炎，替硝唑與第一代硝基咪唑類藥物甲硝唑相比，具有更好的療效和安全性[12-13]。本病例患者的宮炎康顆粒和替硝唑膠囊均按照說明書常規(guī)劑量服用，未出現(xiàn)劑量過高或超說明書用藥的情況，而且用藥時間未超過常規(guī)的2 周療程，因此推測藥物性肝損傷是由特異質(zhì)性肝毒性引起。

目前，中成藥聯(lián)合抗菌藥物廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療中，具有較好的應(yīng)用前景。本病例首次報(bào)道了中成藥宮炎康顆粒聯(lián)用抗菌藥物替硝唑膠囊后出現(xiàn)急性藥物性肝損害，提示臨床醫(yī)生、臨床藥師以及患者，在聯(lián)合治療時應(yīng)密切關(guān)注用藥前后變化，定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)，尤其是肝功能不全患者更應(yīng)該慎重，以減少藥物性肝損害的發(fā)生，提高用藥安全性。