洪天配

北京大學第三醫(yī)院內分泌科，北京 100191

當前，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的代謝控制仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。在中國，T2DM患者的血糖達標率僅為49.4%［1］?？诜堤撬幹委熓浅Ｓ玫钠鹗挤桨福S著糖尿病的病程進展，口服降糖藥物通常不能達到持久的血糖控制［2］。理想的糖尿病治療方案應該在有效降低血糖水平的基礎上，盡可能減少體重增加和低血糖風險，不良反應少。新型降糖藥物的循證醫(yī)學證據(jù)和臨床使用經(jīng)驗的積累，為T2DM患者的治療提供了新選擇。2020年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學診療標準推薦，在生活方式干預基礎上，T2DM患者使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin A1c，HbA1c）較個體化目標值≥1.5%～2.0%］時，需考慮早期聯(lián)合治療［3］。此時藥物的選擇除考慮合并疾病外，還要考慮其低血糖風險、對體重的影響及治療花費。

1 基礎胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療的降糖機制

基礎胰島素與胰高糖素樣肽 -1 受體激動劑（Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists，GLP-1RA）的降糖機制互補，為聯(lián)合治療提供了理論基礎。基礎胰島素通過補充外源性的基礎胰島素，抑制肝臟糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出，增加骨骼肌的葡萄糖攝取，有效控制空腹血糖［4］。GLP-1RA通過與GLP-1受體結合而發(fā)揮作用，目前已知GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織，除了胰腺外，還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，故具有多效性作用［5］。GLP-1RA通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體的作用，促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高糖素［6］。GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式降低血糖，單獨使用不增加低血糖風險［5］。此外，GLP-1RA還具有減輕體重、降低血壓、改善血脂異常等作用［5］。心血管結局研究顯示，部分GLP-1RA還具有心血管保護作用，其中利拉魯肽可為T2DM合并心血管疾病或心血管風險高危的患者帶來明確的心血管獲益［7］。

臨床研究證實，基礎胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療可為T2DM患者帶來更多的獲益?；A胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療可進一步優(yōu)化血糖控制，減少基礎胰島素的用量，并且對抗胰島素所致的體重增加［8,9］。一項納入15個臨床試驗的meta分析［8］顯示，與基礎胰島素聯(lián)合其他降糖藥物治療相比，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療可顯著降低T2DM患者HbA1c水平，患者血糖控制達標（HbA1c≤7.0%）的可能性更高（RR=1.92；95%CI1.43～2.56），且不增加體重和低血糖事件；與基礎-餐時胰島素治療方案相比，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療可使T2DM患者HbA1c水平平均降低0.1%，低血糖風險減少33%，體重減輕5.66 kg。另一項納入13個臨床試驗的meta分析［9］顯示，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療（含固定復方制劑）與基礎-餐時胰島素治療方案相比，兩者降低HbA1c水平療效相似（Δ=-0.06%，P=0.13），但基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療具有顯著的體重減輕優(yōu)勢（Δ=-3.72 kg，P＜0.001）、低血糖事件發(fā)生率更低（RR=0.46，P＜0.001），且胰島素使用劑量更小（P＜0.001）。2020年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準推薦，對于基礎胰島素治療空腹血糖已達標，但HbA1c水平仍未達標，或者基礎胰島素劑量超過0.5 IU/（kg·d）者，可考慮聯(lián)合GLP-1RA治療。

基礎胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療的降糖作用機制互補，并且臨床試驗也證實兩者聯(lián)合治療的療效和安全性更佳。然而，兩者皆為注射制劑，治療方案的復雜性增高可能降低患者的依從性。已有研究顯示，即使在發(fā)達國家，慢性病患者藥物治療的依從性也僅為50%，且治療方案復雜是影響治療依從性的一個重要因素［10］。因此，2020年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準推薦，起始基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療時，可考慮使用固定比例的復方制劑。

2 德谷胰島素/利拉魯肽復方制劑的療效與安全性

2015年1月，德谷胰島素/利拉魯肽復方制劑（IDegLira）在瑞士最先上市。2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準IDegLira在美國上市。IDegLira是全球首個上市的基礎胰島素和GLP-1RA的復方制劑，它包含德谷胰島素（100 IU/mL）和利拉魯肽（3.6 mg/mL），注射裝置為3 mL預填充筆。1劑量單位（Dose Step）包含1 IU德谷胰島素和0.036 mg利拉魯肽，每日最大劑量為50劑量單位（50 IU德谷胰島素和1.8 mg利拉魯肽），每日注射1次，不受進餐時間影響，可在一天中任意時間注射，但最好在每天同一時間注射［11］。

重要的是，德谷胰島素和利拉魯肽獨特且穩(wěn)定的分子特性使得它們既可以作為復方制劑，又可以同時保持兩種成分各自的藥理特性。一項在24位健康個體中進行的單劑量、隨機、四階段、自身交叉臨床試驗比較了注射IDegLira與單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽的藥代動力學特征。結果顯示，注射IDegLira時，其德谷胰島素成分和利拉魯肽成分的藥代動力學特征與單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽時相似［12］。在T2DM患者中進行的IDegLira藥效學研究顯示，在全部劑量范圍內，注射IDegLira降低HbA1c水平顯著大于單獨注射德谷胰島素或利拉魯肽，證實其德谷胰島素成分和利拉魯肽成分均貢獻了相應的降糖作用［12］。上述結果提示，無論是健康受試者還是T2DM患者，在全劑量范圍內，IDegLira中的德谷胰島素和利拉魯肽兩種成分的藥物吸收、代謝均不會互相影響，各自的藥代動力學特征保持不變。此外，使用一種裝置同時注射兩種藥物將有助于簡化患者的治療方案。

DUAL系列研究［13-18］顯示，IDegLira能夠有效降低血糖，使更多患者HbA1c水平達標，空腹和餐后血糖控制明顯改善，低血糖風險降低，且有體重獲益，還可減少胰島素劑量。此外，總體安全性良好，胃腸道不良反應一般隨著治療時間的延長而逐漸被耐受。

DUAL Ⅰ［13］研究1 663例二甲雙胍±吡格列酮血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1∶1的比例隨機分為IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組。受試者平均年齡為55歲，基線HbA1c水平為8.3%，體重指數(shù)（Body mass index，BMI）為31.2 kg/m2。結果顯示，治療26周后，IDegLira組HbA1c降低幅度顯著大于德谷胰島素組（-1.9%vs-1.4%，P＜0.000 1）和利拉魯肽組（1.9%vs1.3%，P＜0.000 1）；IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組確證性低血糖事件分別為1.8、2.6及0.2次/患者年，IDegLira組確證性低血糖發(fā)生率顯著低于德谷胰島素組（P＜0.002 3）；與基線相比，IDegLira組、德谷胰島素組及利拉魯肽組患者的平均體重變化分別為-0.5 kg、+1.6 kg及-3.0 kg，且IDegLira組與德谷胰島素組之間差異具有統(tǒng)計學意義；IDegLira總體耐受性良好，發(fā)生胃腸道不良反應的患者百分比少于利拉魯肽組（惡心8.8%vs19.7%）。DUAL Ⅰ延長期研究［14］顯示，治療52周后，仍可見相似的結果。上述結果提示，IDegLira兼具了德谷胰島素和利拉魯肽的臨床優(yōu)勢，與德谷胰島素組相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，低血糖發(fā)生風險明顯更低，且有體重獲益；與利拉魯肽組相比，IDegLira能更大幅度降低HbA1c水平，且胃腸道不良事件的發(fā)生率更低。52周的延長期研究數(shù)據(jù)為IDegLira的持久降糖和長期安全性提供了進一步的支持。

DUAL Ⅲ［15］研究438例接受最大劑量GLP-1RA（利拉魯肽每日一次或艾塞那肽每日兩次）+二甲雙胍±吡格列酮±磺脲類藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者，按2∶1隨機分為IDegLira治療組和GLP-1RA維持原治療組。結果顯示，治療26周后，與GLP-1RA維持原治療相比，IDegLira組能夠更好地改善血糖控制，HbA1c水平的估計治療差異（Estimated Treatment Differences，ETD）為-0.94%（P＜0.001），達到HbA1c＜7%的患者比例更高（75%vs36%），空腹血糖和9點自我監(jiān)測血糖水平顯著改善。上述結果提示，與GLP-1RA維持原治療相比，IDegLira治療能夠帶來更好的血糖控制，可作為GLP-1RA血糖控制不佳患者有效的強化治療方案。

DUAL Ⅴ［16］研究557例甘精胰島素（20～50 IU）+二甲雙胍（≥1 500 mg/d）治療血糖控制不佳的T2DM患者，基線HbA1c水平為7%～10%，BMI≤40 kg/m2。受試者按1∶1隨機分為IDegLira組和甘精胰島素增加劑量（未設定劑量上限）組。結果顯示，治療26周后，與甘精胰島素增加劑量組相比，IDegLira組HbA1c降低幅度更大（-1.81%vs-1.13%，P＜0.001），達到優(yōu)效性檢驗水平；IDegLira組確證性低血糖事件更少（2.23vs5.05次/患者年，P＜0.001）；IDegLira組體重減輕1.4 kg，而甘精胰島素增加劑量組體重則增加1.8 kg，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；IDegLira組平均每日劑量最終達到41劑量單位，甘精胰島素增加劑量組最終達到66 IU，兩組間胰島素劑量的ETD為-25.47 IU，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。兩組總體和嚴重的不良事件發(fā)生率相似。上述結果提示，與甘精胰島素增加劑量組相比，IDegLira組可獲得更好的HbA1c控制水平，同時低血糖風險更低，胰島素用量更少，還具有體重減輕優(yōu)勢。

DUAL Ⅶ［17］研究506例經(jīng)甘精胰島素（20～50 IU/d）+二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM患者，按1∶1隨機分為IDegLira治療組和基礎-餐時胰島素組。結果顯示，治療26周后，IDegLira組降低HbA1c水平的能力非劣效于基礎-餐時胰島素組（P＜0.000 1）；與基礎-餐時胰島素相比，IDegLira組嚴重低血糖或確證的癥狀性低血糖的發(fā)生率降低89%；IDegLira組患者的平均體重顯著下降，而基礎-餐時胰島素組患者的平均體重則顯著增加；研究結束時，IDegLira組和基礎-餐時胰島素組每日胰島素平均劑量分別為40 IU和84 IU，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）；此外，基礎-餐時胰島素治療需要每日4次注射，而IDegLira治療則僅需每日一次注射。上述研究提示，IDegLira可作為替換基礎-餐時胰島素治療方案的一種選擇，不僅安全性良好，而且容易被患者接受。

除了降糖療效、低血糖及體重變化外，心血管安全也是降糖治療中不容重視的問題。DEVOTE［19］研究證實了德谷胰島素的心血管安全性，其主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的發(fā)生率非劣于甘精胰島素，風險比為0.91 （95%CI0.78～1.06）。LEADER［7］研究顯示，在心血管事件高風險的T2DM患者中，與安慰劑相比，利拉魯肽具有明確的心血管獲益，可使MACE發(fā)生風險降低13%。由德谷胰島素和利拉魯肽組成的復方制劑IDegLira的心血管安全性又如何呢？DUAL系列研究的事后分析［20］顯示，與基礎胰島素或基礎-餐時胰島素治療相比，T2DM患者使用IDegLira治療26周后可顯著改善心血管風險標志物，其中包括HbA1c、體重、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、游離脂肪酸及腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）的水平。

3 總結

IDegLira作為固定比例的復方制劑，其成分德谷胰島素和利拉魯肽保留了各自的藥代動力學特征和降糖療效。每日一次注射，且劑量可調，不受進餐時間限制，大大簡化了治療方案。在DUAL系列研究中，IDegLira具有有效、持久的降糖作用，低血糖風險小，且有體重獲益，同時還具有良好的安全性和耐受性。因此，IDegLira為T2DM患者的降糖治療提供了一種安全、有效、簡便的新選擇。