劉 兵 呂冠華

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110034

山楂又名“山里紅”“赤棗子”“紅果”，為薔薇科植物山里紅或山楂的干燥成熟果實(shí)，味酸甘，性微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)[1]，《本草綱目》曰其:“化飲食,消肉積,癥瘕,痰飲痞滿(mǎn)吞酸,滯血脹痛。”《新修本草》曰其:“汁服主水痢,汁頭及洗身上瘡癢?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》亦有云：“山楂，若以甘藥佐之，化瘀血而不傷新血，開(kāi)郁氣而不傷正氣，其性尤和平也。”可見(jiàn)山楂在疾病的治療中應(yīng)用較為廣泛。脂肪肝的病因病機(jī)主要為飲食情志不當(dāng)、勞逸過(guò)度等致脾失健運(yùn)，肝失疏泄，繼而引起水濕集聚、痰濁內(nèi)生、氣郁血瘀而成[2]，簡(jiǎn)言之其為痰濕瘀互結(jié)于內(nèi)的本虛標(biāo)實(shí)之癥。山楂因其功擅消積散瘀化滯，為臨床常用治療脂肪肝之要藥，文章重點(diǎn)分析山楂在脂肪肝治療中的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源及文獻(xiàn)檢索方式 以“脂肪肝”and“中醫(yī)”or“中藥”、“經(jīng)驗(yàn)”等為關(guān)鍵詞制定檢索式，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)1990年1月至2020年1月的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索，共篩選相關(guān)文獻(xiàn)151篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格過(guò)濾后共納入研究文獻(xiàn)145篇，涉及處方共184首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 以處方的主治功效作為依據(jù)，凡方源、組成、用法及主治功效完整且治療前后療效指標(biāo)(血脂、肝功轉(zhuǎn)氨酶、體重指數(shù)、腹部彩超或腹部CT等)明確者，均列入收錄范圍。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)文獻(xiàn)；臨床治療重復(fù)出現(xiàn)相同處方的文獻(xiàn)；臨床診斷為脂肪肝但有其他嚴(yán)重合并病的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Microsoft Office Excel 2013對(duì)收集到的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)建立，將數(shù)據(jù)預(yù)處理后運(yùn)用軟件Office Excel進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，通過(guò)R軟件中的arules程序包執(zhí)行apriori算法實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并利用arulesViz擴(kuò)展包進(jìn)行可視化操作，通過(guò)TCMISS V2.5實(shí)現(xiàn)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次及其臨床用量點(diǎn) 184首處方中，山楂用藥頻次149次，澤瀉用藥121次，柴胡用藥103次，丹參用藥98次，其中山楂排列在第一位，如圖1所示。山楂的用量點(diǎn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如圖2所示。

圖1 藥物出現(xiàn)頻次

圖2 山楂用量點(diǎn)出現(xiàn)頻次

2.2 藥物關(guān)聯(lián) 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，得出山楂治療脂肪肝的用藥模式網(wǎng)絡(luò)展示圖(支持度39，置信度0.8)，如圖3所示。

圖3 山楂常見(jiàn)關(guān)聯(lián)圖

2.3 用藥模式 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析治療脂肪肝的用藥模式，見(jiàn)表1。

表1 脂肪肝病治療的用藥模式

2.4 藥對(duì) 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，得出治療脂肪肝時(shí)常用的山楂藥對(duì)，見(jiàn)表2。

表2 山楂藥對(duì)展示

2.5 潛在配對(duì)規(guī)律 基于熵聚類(lèi)發(fā)現(xiàn)的山楂潛在配對(duì)規(guī)律(支持度為0.8，置信度0.2)，見(jiàn)表3。

表3 山楂潛在配對(duì)規(guī)律

3 討論

山楂為藥食同源類(lèi)植物，臨床常用有生山楂、炒山楂、焦山楂、山楂炭四種類(lèi)型(本文為方便統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)一將其歸為山楂)，其中生山楂味酸，擅活血化瘀消食，臨床常取單味生山楂代茶飲用治療高血脂，效果明顯。炒山楂與焦山楂酸味減弱，緩和對(duì)胃的刺激，功偏健脾化積與消食止瀉，山楂炭味微苦澀，有收澀之功，擅于止瀉、止血，可用于治療脾虛泄瀉、胃腸出血等疾病[3]。山楂炮制后調(diào)脂作用存在差異，其中以生山楂效果最優(yōu)[4]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[5]顯示，山楂含有豐富的黃酮類(lèi)、黃烷及其聚合物類(lèi)、三萜類(lèi)和有機(jī)酸類(lèi)等多種具有藥物活性的化學(xué)成分，具有調(diào)節(jié)血脂、保肝、降壓、降糖、助消化、強(qiáng)心、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制腦細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗腫瘤、抗菌之功效[6-7]。實(shí)驗(yàn)[8-11]表明山楂在降脂方面發(fā)揮作用的有效成分主要有黃酮類(lèi)化合物中的金絲桃苷，有機(jī)酸類(lèi)及三萜類(lèi)中的熊果酸，以及山楂果膠五糖和植物甾醇等化合物，多種物質(zhì)協(xié)同作用，通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟低密度脂蛋白受體轉(zhuǎn)錄水平抑制脂質(zhì)代謝紊亂以及對(duì)肝細(xì)胞微粒體及小腸黏膜的膽固醇合成的限速酶的抑制、升高 HDL 百分比值和 SOD活性等達(dá)到降脂保肝的作用。

本次數(shù)據(jù)分析顯示，山楂常見(jiàn)用量點(diǎn)為10 g，15 g，20 g，30 g，其中10 g出現(xiàn)24次，15 g出現(xiàn)63次，20 g出現(xiàn)15次，30 g出現(xiàn)35次，說(shuō)明高效用量點(diǎn)為15 g和30 g，在常用劑量范圍內(nèi)，出現(xiàn)量效關(guān)系非線性相關(guān)的現(xiàn)象，因而具有一定的臨床研究及指導(dǎo)意義。值得注意的是，研究[12-14]顯示脂肪肝患者同時(shí)患有糖尿病的比率顯著高于非脂肪肝的患者，因兩者有相似的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，在臨床中兩者合并癥較多且互為危險(xiǎn)因素，故進(jìn)行脂肪肝綜合防治時(shí)，在控制體重的同時(shí)，應(yīng)與糖尿病防治并行。雖有研究[15-16]表明山楂提取物有一定降糖作用，但因其血糖負(fù)荷高達(dá)22%，整果使用時(shí)仍有引起血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者病情辨證用藥，可酌情與黃連、葛根、麥冬等有降糖作用的中藥[17]配伍運(yùn)用，并加強(qiáng)脂肪肝患者的血糖監(jiān)測(cè)，至于山楂在治療脂肪肝合并糖尿病患者時(shí)的最佳用量，還需進(jìn)一步的深入研究。

關(guān)聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)，山楂配伍頻次最高的前五對(duì)依次為：山楂、澤瀉；山楂、柴胡；山楂、丹參；山楂、郁金；山楂、茯苓。盧秉久教授在治療脂肪肝時(shí)，善用山楂與澤瀉配伍，并取得確切療效，其常用劑量為各20 g。二藥合用能明顯抑制脂質(zhì)合成，促進(jìn)脂質(zhì)排泄，從而達(dá)到降血脂的目的[18]。復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)發(fā)現(xiàn)，山楂潛在配對(duì)高頻次前三位為：山楂、澤蘭；山楂、神曲；山楂、香附。其中山楂與神曲為“焦三仙”中的兩味藥。李炳照等[19]自擬中藥方“黃金湯”治療肝膽疾病，取得顯著療效，其中焦三仙中含有各種消化酶、蛋白質(zhì)、大量維生素B和C，不僅具有促進(jìn)食欲之功，也有益于肝臟代謝。汪圣等[20]運(yùn)用黃連降脂合劑聯(lián)合焦三仙治療高脂血癥取得良好療效。

耿亞等[21]通過(guò)對(duì)《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》含山楂方劑組方規(guī)律的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：山楂在中藥成方制劑中主要被用于治療積滯、腹脹、腹瀉、感冒等疾病中的食積證、脾虛食積證、中焦氣滯證及風(fēng)邪襲表證等，在被用于治療脂肪肝的相關(guān)癥狀中出現(xiàn)頻次較少。而本次數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，山楂在脂肪肝疾病的治療中使用頻次高居首位，說(shuō)明開(kāi)發(fā)其用于治療脂肪肝疾病的中藥成方制劑擁有廣闊的前景。