宗心南 李 輝

生長評價是了解和預測發(fā)育期人口健康狀況的關(guān)鍵技術(shù)手段。生長標準或生長參照值是生長評價中不可或缺的工具，生長曲線圖是它們的直觀表達形式，被廣泛應用于個體生長評價和生長監(jiān)測中。為了正確選擇合適的生長圖表應用于特定人群，必須明晰有關(guān)生長標準或參照值圖表是如何研制和應該如何使用的問題。

1 生長標準與參照值的基本概念

生長標準和生長參照值雖都能用于生長評價，但存在明顯差異。生長標準是理想的、規(guī)定性的，有價值判斷的涵義，回答的是孩子生長應該達到的預期目標；而生長參照值是現(xiàn)實的、描述性的，反映的是某個群體在某個特定時點的生長與營養(yǎng)水平[1-3]。

對于新生兒生長標準或生長參照值，文獻中有更確切的描述，即新生兒生長標準描繪的是一個新生兒人群在理想的宮內(nèi)環(huán)境和健康條件下如何生長，是基于低風險孕產(chǎn)期母親產(chǎn)下的活產(chǎn)嬰兒制定的；而新生兒生長參照值則是同時包含了低風險和高風險孕產(chǎn)期母親產(chǎn)下的活產(chǎn)嬰兒[4,5]。目前對生長標準和生長參照值的認識，WHO 5歲以下兒童生長標準[6]、INTERGROWTH新生兒生長標準[7]、中國新生兒生長標準[8]更接近于生長標準，而美國CDC 2000[9]、英國UK 1990[10]、Fenton 2013[11]則屬于生長參照值。

選擇營養(yǎng)良好的人群是制定生長標準的最基本要求，是保證制定出的標準有較高篩查和診斷效能的前提[12,13]。生長長期趨勢停滯或放緩能使制定出的標準在較長一段時間內(nèi)應用而不必過于頻繁地更新[12]。納入健康的、生長潛力得到充分發(fā)揮的個體是生長標準區(qū)別于生長參照值的重要標志。此外，參照人群還應滿足以下條件：①數(shù)據(jù)測量準確，以保證較高的信度和效度；②樣本量足夠大，以保證邊際百分位的準確；③抽樣方法合理，以保證較高的內(nèi)部真實性和外推的合理性。

選擇合適的曲線平滑方法是制定標準的關(guān)鍵技術(shù)。由于采用原始調(diào)查數(shù)據(jù)繪制的生長曲線不光滑，加之數(shù)據(jù)偏態(tài)分布時導致標準差單位數(shù)值不能與百分位數(shù)值準確對應，因此需要對原始調(diào)查數(shù)據(jù)進行平滑處理。目前國際上普遍使用的曲線擬合方法是基于偏度、位置和變異的曲線平滑方法(LMS法)[14]，首先將偏態(tài)分布數(shù)據(jù)進行Box-Cox Cole and Green(BCCG)轉(zhuǎn)換，使其達到或接近正態(tài)分布，然后采用三次樣條函數(shù)對轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)進行平滑處理，最后獲得光滑的百分位曲線和標準差單位曲線?；谖恢?、尺度和形狀的廣義可加模型(Generalized Additive Model for Location, Scale and Shape, GAMLSS)[15]是LMS法(采用BCCG轉(zhuǎn)換和三次樣條平滑技術(shù))的拓展，是目前國際上最先進的生長曲線平滑方法，該方法包含BCCG、Box-Cox 冪指數(shù)分布(BCPE)和Box-Cox t分布(BCT)等多種分布轉(zhuǎn)換方法和三次樣條函數(shù)、分段多項式等多種平滑函數(shù)，能提高對具有明顯偏度和峰度的復雜分布數(shù)據(jù)的處理能力。

2 有關(guān)新生兒生長標準和參照值的建立與應用

由于制定新生兒生長標準的研究設(shè)計要求嚴格、研制過程復雜、難度大，所以絕大多數(shù)國家都選擇制定相對容易的生長參照值。用于建立生長標準的參照人群要求較高：①參照人群應來自營養(yǎng)良好人群、并通過以人群為基礎(chǔ)的抽樣方法獲得，這是制定生長標準的最基本要求，是保證制定出的生長標準有較高篩查和診斷效能的前提[12，13]。如：WHO 5歲以下兒童生長標準基于8 840名巴西、加納、印度、阿曼、挪威、美國的兒童測量數(shù)據(jù)建立，在縱向樣本中(0～24月齡)剔除了44.8%家庭經(jīng)濟條件較差的研究對象(巴西54.3%、加納74.2%、印度24.4%、阿曼47.3%、挪威0、美國0.8%)，在橫斷面樣本中(18～71月齡)剔除了33.3%家庭經(jīng)濟條件較差的研究對象(巴西59.3%、加納36.6%、印度29.6%、阿曼64.1%、挪威0、美國0.5%)，以保證兒童能在營養(yǎng)良好、生長潛力能得到較為充分發(fā)揮的生活環(huán)境中正常成長[16]。INTERGROWTH 新生兒生長標準在參照人群選擇上采納了WHO 5歲以下兒童生長標準的研究方案設(shè)計理念[7]。如果將營養(yǎng)不良地區(qū)樣本人群納入到參照人群或者采用全國監(jiān)測數(shù)據(jù)但未剔除不健康個體，即便地區(qū)覆蓋再廣、樣本量再大，仍屬生長參照值，如美國新生兒生長參照值[17]。②參照人群應只納入健康的、生長潛力得到充分發(fā)揮的個體，這是生長標準區(qū)別于生長參照值的重要標志。為了保證納入的個體健康，目前主要采用2種方法：a.在研究設(shè)計時設(shè)定嚴格的納入和排除標準，如INTERGROWTH新生兒生長標準、中國新生兒生長標準；b.在數(shù)據(jù)處理時剔除不健康個體，如WHO在建立5歲以下兒童身高/體重和年齡/BMI生長曲線時剔除≥+2SD的“不健康體重”數(shù)據(jù)[6]，荷蘭新生兒出生體重生長標準剔除了母親多胎妊娠、高血壓、糖尿病、其他慢性疾病、孕期藥物濫用、其他與妊娠有關(guān)疾病、新生兒先天畸形等數(shù)據(jù)[18]。理論上，剔除不健康個體看似會影響數(shù)據(jù)分布，實則是在一定程度上改善了參照人群的質(zhì)量，從而使制定出的生長標準更接近理想狀態(tài)、有更好的篩查和診斷效能。③參照人群的生長長期趨勢應停滯或放緩，從而能使制定出的生長標準在較長一段時間內(nèi)應用而不必過于頻繁的更換[12]。以生長參照值為例，目前美國和英國使用的兒童生長參照值仍是CDC 2000[9]和UK 1990[10]，其參照人群均為20世紀70～80年代多個不同研究類型來源的混合樣本數(shù)據(jù)。

為補充WHO 5歲以下兒童生長標準缺乏胎兒和新生兒生長標準數(shù)據(jù)，牛津大學牽頭組建國際胎兒和新生兒生長聯(lián)合會，開展了21世紀國際胎兒和新生兒生長標準研究項目(INTERGROWTH-21st project)，旨在按照WHO建立生長標準的模式進行貫穿于孕早期至嬰兒期的關(guān)于生長、營養(yǎng)與健康的研究，建立國際胎兒-新生兒生長標準，為胎兒生長和新生兒營養(yǎng)狀況評估提供科學可靠的臨床工具。該項目根據(jù)研究目的分為：①孕期胎兒研究，包括孕早期胎兒生長縱向研究(FGLS)、基于孕中后期超聲測量的胎齡預測模型研究(MPGAPS)；②新生兒出生狀況研究，包括不同胎齡新生兒出生體重、身長和頭圍生長標準的建立(NCSS)、早產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩原因研究(PIFGSS)；③早產(chǎn)兒出生后生長研究(PPFS)。其中，基于NCSS研究建立的新生兒體格生長標準是基于2009年5月至2013年8月在巴西(佩洛塔斯市)、意大利(都靈市)、阿曼(馬斯喀特市)、英國(牛津)、美國(西雅圖)、中國(北京順義)、印度(那格浦爾中部)、肯尼亞(內(nèi)羅畢)8個國家的8個城市或區(qū)域調(diào)查的胎齡33～42周的單胎活產(chǎn)新生兒出生體重、身長和頭圍橫斷面測查數(shù)據(jù)，采用GAMLSS曲線修勻方法制定，該標準的研究對象有嚴格的納入和排除標準，剔除了胎齡不明確，多胎，母親年齡<18歲或>35歲、身高<153 cm、BMI≥30 kg·m-2或<18.5 kg·m-2、吸煙、有既往病史、既往分娩嬰兒出生體重<2.5 kg或>4.5 kg、既往2次懷孕流產(chǎn)、既往有死產(chǎn)或新生兒死亡/先天畸形等的研究對象，即研究對象只納入沒有或低疾病風險孕婦分娩的新生兒，最終從59 137名孕婦中納入符合標準的20 486名新生兒(35%)用于建立新生兒生長標準，各胎齡組樣本量有較大差距，例如胎齡33～42周男性樣本量范圍為34～3 009人、女性范圍為17～2 869人[7]。為了能更完整地評估小早產(chǎn)兒，該研究團隊重新對上述研究人群中的小早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)進行整理，建立了胎齡24～32周新生兒生長參照值[19]，由于小早產(chǎn)兒的數(shù)量非常少，并且絕大多數(shù)小胎齡新生兒母親孕期都存在一些危險因素，因此放寬了研究對象的納入和排除標準，納入了伴有危險因素的產(chǎn)婦(吸煙、嚴重肥胖除外)分娩的，但排除先天畸形、超聲顯示出生前有生長遲緩的新生兒，最終納入408名“相對健康”的新生兒(男214人、女194人)用于建立24～32周新生兒生長參照曲線，其中<28周每胎齡組樣本量不足20人， 因此應謹慎使用和合理解釋胎齡<28周的參照值。

Fenton 早產(chǎn)兒生長圖表是目前國際上較為常用的早產(chǎn)兒生長參照值，該參照值最初發(fā)表于2003年[20]，不區(qū)分性別，胎齡22～50周，其中體重生長曲線由加拿大新生兒出生體重百分位數(shù)(≤40周)和CDC 2000體重百分位數(shù)經(jīng)簡單平滑獲得；身長和頭圍生長曲線由瑞典、澳大利亞新生兒數(shù)據(jù)和CDC 2000身長和頭圍百分位數(shù)經(jīng)手工平滑獲得。2013年Fenton和Kim對歐美發(fā)達國家最新發(fā)表的不同胎齡新生兒出生數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)綜述，重新修訂2003早產(chǎn)兒生長圖表[11]，最終體重生長曲線由德國(1995至2000年)、美國(1998至2006年)、意大利(2005至2007年)、澳大利亞(1991至1994年)、蘇格蘭(1998至2003年)、加拿大(1994至1996年)不同胎齡新生兒出生體重百分位數(shù)合并數(shù)據(jù)、身長和頭圍生長曲線由美國、意大利不同胎齡新生兒合并數(shù)據(jù)和WHO 5歲以下兒童生長標準經(jīng)三次樣條平滑和LMS法再擬合獲得。用于建立生長曲線的研究對象為單胎活產(chǎn)、無重大先天畸形、體格測量指標無明顯異常的新生兒，并未考慮母親孕期合并癥、并發(fā)癥或其他相關(guān)危險因素信息。新修訂的生長圖表適用于早產(chǎn)兒生后生長監(jiān)測，仍然不適用于足月兒出生時生長評價及生后生長監(jiān)測。

中國新生兒生長標準遵循制定生長標準的國際范式進行調(diào)查方案設(shè)計，采用以人群為基礎(chǔ)的抽樣設(shè)計理念，選擇人群營養(yǎng)狀況良好的城市作為調(diào)查點，設(shè)定嚴格的納入和排除標準，剔除了具有較高疾病風險的孕產(chǎn)婦分娩的新生兒，保證了納入個體的發(fā)育正常與相對健康，能代表當前我國新生兒正常的生長發(fā)育水平。中國新生兒生長標準的參照人群來源于在第5次“中國九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查”框架下開展的新生兒體格發(fā)育專項調(diào)查，代表了我國營養(yǎng)相對良好人群的生長水平，滿足了制定生長標準的基本人群要求?；诔Ｒ?guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)制定的新生兒生長曲線，由于缺乏嚴格的納入和排除標準、并且測量誤差較大，導致個體間變異較大，進而使生長曲線的形態(tài)變異也較大，主要反映在高、低百分位之間(如P3～P97)的距離較大(即開口過大)，如美國新生兒生長參照值、Fenton 2013生長圖表均較INTERGROWTH新生兒生長標準大。荷蘭的研究進一步證實不僅基于低風險孕產(chǎn)婦分娩的新生兒制定的出生體重生長曲線的開口較小，而且更能提高篩查小于胎齡兒(SGA)和新生兒不良結(jié)局的效能[18,21]。國內(nèi)其他基于大樣本監(jiān)測數(shù)據(jù)模擬出的新生兒出生體重生長曲線[22,23]均較中國新生兒生長標準開口大，主要歸因于其參照人群中包含了具有較高疾病風險的孕產(chǎn)婦分娩的新生兒。

基于中國人群種族和生活環(huán)境特征制定的中國標準能最真實地反映中國兒童的生長發(fā)育狀況，因此無論是個體評價還是群體評價，都應優(yōu)先選用中國標準，尤其是在個體兒童生長發(fā)育監(jiān)測中更應該選用中國標準進行連續(xù)的定期追蹤評估。如果使用的目的側(cè)重于國際間比較，則選擇國際標準更合適，但最好同時報道基于中國標準的研究結(jié)果。WHO 5歲以下兒童生長標準和INTERGROWTH新生兒生長標準為兒童生長發(fā)育描繪了較為可靠的一般生長模式，為缺乏生長標準的國家尤其是發(fā)展中國家和不發(fā)達國家提供了有效的評估工具，也有利于國際間的數(shù)據(jù)整合和比較。但由于生長存在明顯的種族差異，國際標準對應的參照人群種族復雜，可能并不適用于所有國家和地區(qū)[24,25]。因此，在臨床應用中大多數(shù)學者的觀點仍然是支持優(yōu)先選擇具有本民族遺傳及生活環(huán)境特征的本國生長標準或參照值，因為采用不同標準進行SGA、適于胎齡兒(AGA)及大于胎齡兒(LGA)的分類結(jié)果是存在明顯差異的。

值得一提的是，由于受到客觀條件的限制，迄今為止沒有任何一個生長標準實際上能滿足理想標準的所有條件而達到完美，都需要在實際應用中不斷驗證、修訂和完善。