付永波，朱冬梅，萬翔，胡紹波

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）是由于冠狀動(dòng)脈（冠脈）痙攣、斑塊破裂或栓子脫落等原因?qū)е碌男募∪毖约膊?，是臨床常見病、多發(fā)病，且發(fā)病人群出現(xiàn)年輕化趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是臨床治療ACS的首選方案，但患者術(shù)后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，PCI后患者需接受抗血小板治療。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是PCI后的常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療方案，但既往研究顯示有部分患者因氯吡格雷抵抗導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成[2]。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，在抑制血小板方面起效迅速、作用強(qiáng)效，近年來已經(jīng)成為ACS患者PCI后的一線抗血小板用藥[3]。但是既往研究更多關(guān)注于替格瑞洛的短期療效，對(duì)于NSTE-ACS患者PCI后應(yīng)用的遠(yuǎn)期效果鮮有研究，因此本研究通過對(duì)NSTE-ACS患者PCI后采用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，隨訪36個(gè)月觀察患者的遠(yuǎn)期療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選擇2015年1月至2016年1月在長江大學(xué)附屬仙桃市第一人民醫(yī)院診治并接受PCI的NSTE-ACS患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、心電圖、臨床癥狀檢查確診NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③精神或認(rèn)知正常；④PCI手術(shù)成功，且無嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能評(píng)級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；⑥患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全；②合并凝血功能障礙；③合并惡性腫瘤，生存期＜3年；④對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過敏；⑤中途失訪或退出患者。將所有入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組60例，對(duì)照組包括男性32例，女性28例；觀察組包括男性31例，女性29例，兩組患者年齡、性別、不良習(xí)慣、既往史等一般資料比較無明顯差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 參照2017 年歐洲冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南，兩組患者入院后經(jīng)常規(guī)檢查后，根據(jù)患者病情擇期行PCI手術(shù)，觀察組患者術(shù)前給予替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，瑞典AstraZeneca AB公司，國藥準(zhǔn)字J20171077）負(fù)荷劑量180 mg，術(shù)后無高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證給予90 mg/次，2/d，連續(xù)服用12個(gè)月；若患者PRECISE-DAPT≥25，需考慮在6月后停用替格瑞洛；對(duì)照組患者給予氯吡格雷（商品名：波立維，杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130007）術(shù)前負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后75 mg/次，1/d，連續(xù)服用12個(gè)月；如患者無禁忌，常規(guī)應(yīng)用阿司匹林腸溶片，低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑及他汀類藥物。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于入院即刻、術(shù)后第12、24及36個(gè)月，取患者3.2%枸櫞酸鈉抗凝血3 ml，離心后得富血小板血漿（PRP）與貧血小板血漿（PPp），采用比濁法檢測2組患者的血小板聚集率；②分別于抗血小板治療第12、24及36個(gè)月，觀察兩組患者主要不良心血管事件的發(fā)生情況，包括再次住院、心絞痛再發(fā)、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建、死亡等。③分別于抗血小板治療第12、24及36個(gè)月，觀察兩組患者出血情況；出血情況根據(jù)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為：大出血：包括顱內(nèi)出血，明顯出血使血紅蛋白降低≥50 g/L或HCT降低≥15%；少量出血：可察覺出血，血紅蛋白降低＞30 g/L或HCT降低≥10%；微量出血：失血未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。④觀察兩組患者用藥過程中不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較 兩組患者入院即刻血小板聚集率無明顯差異（P＞0.05），術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12、24及36個(gè)月后觀察組患者的血小板聚集率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)主要不良心血管事件發(fā)生率比較 術(shù)后12個(gè)月，對(duì)照組患者發(fā)生2例（3.3%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生1例（1.7%）心血管不良事件，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后24個(gè)月，對(duì)照組患者發(fā)生11例（18.3%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生3例（5.0%）心血管不良事件，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后36個(gè)月，對(duì)照組患者發(fā)生15例（25.0%）心血管不良事件，觀察組患者發(fā)生6例（10.0%）心血管不良事件，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)出血事件發(fā)生率比較 術(shù)后12個(gè)月，兩組患者的出血事件發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）；術(shù)后24個(gè)月及36個(gè)月觀察組患者的出血事件發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05，表4）。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較（%，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率比較（%，±s）

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表3 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)主要不良心血管事件發(fā)生率比較（n，%）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率情況比較 觀察組患者分別在用藥的第2個(gè)月、第3個(gè)月出現(xiàn)惡心嘔吐1例，皮疹1例，呼吸困難1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%，對(duì)照組患者分別在用藥的第1個(gè)月、第2個(gè)月出現(xiàn)惡心嘔吐1例，皮疹2例，呼吸困難2例，不良發(fā)育發(fā)生率8.33%，2組比較無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

PCI是治療NSTE-ASC的首選方法，但在手術(shù)過程中，會(huì)加重血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血小板聚集，加劇患者炎性反應(yīng)，導(dǎo)致不良心血管事件與出血事件發(fā)生，甚至可能會(huì)因此危及患者生命健康[4,5]。導(dǎo)致NSTE-ACS患者PCI后心血管不良事件的發(fā)生機(jī)制可能包括：①PCI手術(shù)操作過程中導(dǎo)致血管內(nèi)皮機(jī)械性損傷，致使血小板快速聚集，并導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)兒茶酚胺、自由基的含量升高，增加了血液黏稠度[6,7]；②PCI手術(shù)過程中斑塊破碎，斑塊碎屑引發(fā)遠(yuǎn)端血管堵塞；③PCI后缺血再灌注時(shí)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[8,9]。

為了避免心血管不良事件的發(fā)生，臨床多采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，氯吡格雷屬于不可逆的ADP受體阻滯劑，可選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合，發(fā)揮抑制血小板聚集，預(yù)防PCI后發(fā)生心血管不良事件的作用[10,11]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然氯吡格雷在抑制血小板聚集方面具有一定的效果，但是其作為一種前體藥物，需要肝臟CYP450系統(tǒng)代謝，起效緩慢，而且臨床證實(shí)氯吡格雷的療效由于受個(gè)體化差異影響較大，部分患者甚至出現(xiàn)氯吡格雷抵抗影響治療效果[12]。因此，對(duì)于NSTE-ACS患者PCI后選擇抗血小板效果更強(qiáng)的藥物對(duì)于降低心血管不良事件的發(fā)生尤為重要。近年來，替格瑞洛在PCI后的應(yīng)用日益廣泛，在抑制心血管不良事件及血小板聚集方面效果顯著。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類ADP受體拮抗劑，能促進(jìn)紅細(xì)胞釋放腺苷、抑制紅細(xì)胞攝取腺苷的作用可能對(duì)內(nèi)源性腺苷生理反應(yīng)起放大作用，從而增加腺苷誘導(dǎo)的冠脈微循環(huán)血流，通過非抗血小板活性機(jī)制發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)[13,14]。與氯吡格雷相比，替格瑞洛是一種非前體藥物，可直接作用于血小板P2Y12受體，且不用經(jīng)過肝細(xì)胞代謝，迅速生成主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX，在抑制血小板聚集方面效果強(qiáng)、起效快，且不受肝臟CYP450基因多態(tài)性的影響[15,16]。目前國內(nèi)外多個(gè)指南都提高了替格瑞洛用于NSTE-ACS患者PCI后抗血小板治療的推薦級(jí)別，其對(duì)復(fù)雜和多支冠狀動(dòng)脈病變支架內(nèi)血栓的效果被普遍認(rèn)可。但近年來，關(guān)于替格瑞洛的相關(guān)研究多集中于其近期療效，許青宗[17]對(duì)ACS患者PCI后應(yīng)用替格瑞洛治療并隨訪半年發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)不良心血管事件的發(fā)生率為6.67%明顯低于采用氯吡格雷治療的患者；姜榮瀘等[18]對(duì)患者服用替格瑞洛與氯吡格雷2 h、24 h和48 h后的血小板抑制率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛治療的患者其血小板抑制率明顯高于氯吡格雷患者，且隨訪6個(gè)月替格瑞洛治療患者的心臟不良事件發(fā)生率低于氯吡格雷。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)出血事件發(fā)生率比較（n，%）

但是ACS作為一項(xiàng)慢性疾病，患者需要長期服用治療，追蹤觀察替格瑞洛的遠(yuǎn)期效果尤為重要。本研究通過36個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24個(gè)月、36個(gè)月觀察組患者的血小板聚集率、心血管不良事件發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；這表明替格瑞洛可有效降低中遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生率，降低心源性病死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，術(shù)后24個(gè)月、36個(gè)月觀察組患者的出血率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），這主要是由于阿司匹林屬可脂溶性有機(jī)酸，可直接滲透胃黏膜造成損傷，氯吡格雷可阻礙釋放血小板血管內(nèi)皮生長因子，兩者聯(lián)用進(jìn)一步加重?fù)p傷胃腸黏膜及其修復(fù)作用，導(dǎo)致胃腸黏膜損傷后出現(xiàn)糜爛、潰瘍，侵襲黏膜下血管出血的可能性增大，且部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[19,20]。而且對(duì)2組患者術(shù)后不良反應(yīng)觀察比較發(fā)現(xiàn)，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著增多，與現(xiàn)有研究結(jié)果一致。

綜上所述，NSTE-ACS患者行PCI后采用替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療方案能夠有效抑制血小板聚集，降低遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性高。