趙金英，吳小芬，杜 軍，韓鳳霞，王可敬，蘇 建，彭曉東，陳 波

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是臨床常見全身性自身免疫性疾病，常發(fā)于肩、腕及膝等小關(guān)節(jié)，以外周關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，其發(fā)病隱匿、致殘率高，如若治療不及時，極易引起侵襲性血管翳，造成關(guān)節(jié)功能喪失，對患者身心健康、生活質(zhì)量造成嚴重不良影響[1-2]。老年群體由于肌肉骨質(zhì)老化、機體功能普遍衰退等原因，是RA的高發(fā)群體。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，血清炎癥因子在激活滑膜細胞、誘導(dǎo)炎癥、引起關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮著重要作用。因此，降低RA患者炎癥因子水平十分重要。甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療是目前臨床上比較成熟的RA治療方案，但起效慢，不良反應(yīng)多，對部分患者療效不佳[4]。硫酸羥氯喹能抑制細胞因子的釋放，具有較好的抗炎作用，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。因此，本研究探討硫酸羥氯喹治療老年RA的療效及對患者炎癥、自身抗體的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年10月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院收治老年RA患者126例，按照隨機數(shù)字表法分成2組，每組63例。對照組：男26例，女37例；年齡(70.32±5.77)歲，年齡范圍60～85歲；病程(5.05±2.08)年，病程范圍1～9年；學(xué)歷：初中及以下25例，高中32例，大專及以上6例；發(fā)病部位：肩關(guān)節(jié)18例，腕關(guān)節(jié)16例，膝關(guān)節(jié)13例，肘關(guān)節(jié)10例，其他6例。觀察組：男25例，女38例；年齡(70.79±5.83)歲，年齡范圍60～85歲；病程(5.32±2.11)年，病程范圍1～10年；學(xué)歷：初中及以下21例，高中35例，大專及以上7例；發(fā)病部位：肩關(guān)節(jié)19例，腕關(guān)節(jié)16例，膝關(guān)節(jié)15例，肘關(guān)節(jié)9例，其他4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均經(jīng)風(fēng)濕類因子測定、X線檢查后確診；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴重心、肝、腎、肺等臟器損傷患者；近6個月內(nèi)存在活動性胃潰瘍伴出血患者；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病患者；對本研究使用藥物過敏或存在禁忌證患者；精神病史患者及妊娠期和哺乳期婦女。經(jīng)分析，2組患者性別、年齡等基礎(chǔ)資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組患者接受甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)宇H31020644)聯(lián)合來氟米特(福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175)治療，具體用藥情況如下：甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周，4 h后服用葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020215)5 mg；來氟米特20 mg/次，口服，1次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263)治療，0.2 g/次，口服，2次/d。2組患者均連續(xù)用藥6個月。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會中RA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，評價2組治療方式的治療效果。臨床治愈：患者治療后主要癥狀、體征基本消失，患者實驗室指標(biāo)改善>75.0%；顯效：治療后，患者主要癥狀、體征明顯改善，實驗室指標(biāo)改善在50.0%～75.0%；有效：患者治療后主要癥狀、體征均有所改善，實驗室指標(biāo)改善30.0%～50.0%；無效：患者治療后主要臨床癥狀、體征均未見改善，患者實驗室指標(biāo)改善<30.0%。臨床治療總有效率=[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100.0%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察2組患者治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛及腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)以及關(guān)節(jié)疼痛度；其中關(guān)節(jié)疼痛度分為0～3級，分別為0～3分，得分越高，表示患者關(guān)節(jié)疼痛越嚴重。(2)抽取2組患者治療前、治療6個月清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心，離心半徑15 cm，離心10 min后，取上清液待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測2組患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)水平，試劑盒購自聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，檢測步驟嚴格參照說明書。借助全自動血沉儀，通過魏式法檢測2組患者紅細胞沉降率(ESR)；借助全自動免疫分析儀，通過免疫投射比濁法檢測2組患者C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。采用比濁法檢測2組患者類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體水平。

1.5 不良反應(yīng) 觀察并統(tǒng)計2組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、呼吸道感染、白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析處理。2組患者炎癥因子水平、自身抗體水平等計量資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗；2組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況等計數(shù)資料結(jié)果用百分比(%)表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者臨床總有效率為95.24%(60/63)，對照組患者臨床總有效率為74.60%(47/63)，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表2 觀察組與對照組患者癥狀改善情況比較(x±s，每組n=63)

表3 觀察組與對照組患者炎癥因子平比較(x±s，每組n=63)

表1 觀察組與對照組患者臨床療效比較[例(%)，每組n=63]

2.2 患者癥狀改善情況比較 治療前，2組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均較治療前減少(P<0.05)，其中觀察組患者關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均比對照組減少(P<0.05)。見表2。

2.3 患者炎癥因子水平比較 治療前，2組患者各炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均較治療前降低(P<0.05)，其中觀察組CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 患者自身抗體水平比較 治療前，2組患者自身抗體水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者RF、抗CCP抗體水平均較治療前降低(P<0.05)，其中觀察組RF、抗CCP抗體明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組與對照組患者自身抗體水平比較(x±s，每組n=63)

2.5 患者不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組與對照組患者不良反應(yīng)比較[例(%)，每組n=63]

3 討論

RA往往呈持續(xù)性、緩慢性進展，老年群體由于年齡較大、體質(zhì)下降等原因，是RA的高發(fā)群體。老年RA患者在臨床上主要表現(xiàn)出關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等，病情發(fā)展至終末階段時會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失等，甚至?xí)奂盎颊咝呐K、腎臟等，威脅患者生命[7-8]。目前臨床上尚無特效藥物，治療主要以鎮(zhèn)痛、抗炎為主，以求達到抑制關(guān)節(jié)病變進展、抑制骨質(zhì)破壞的目的，最終有效緩解病情[9]。甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療方案是目前臨床上RA治療常用方案，但其起效時間慢、對疾病活動度較高患者的治療效果不理想[4]。再加上老年患者普遍存在生理功能衰退表現(xiàn)，對藥物的代謝能力減弱，也更容易受到藥物相互作用的影響。因此，尋找一種安全性更高、療效更顯著的治療方式十分重要。硫酸羥氯喹屬于4-氨基喹諾酮類抗瘧藥物，主要通過抑制抗原遞呈細胞功能、抑制炎性細胞因子的釋放來達到抑制成纖維細胞的目的，還能夠調(diào)節(jié)免疫損傷位置的CD4+T淋巴細胞，對促進RA患者滑膜細胞凋亡、減少滑膜炎性細胞滲出、預(yù)防關(guān)節(jié)痙攣等具有積極意義[10]。

本研究探討了硫酸羥氯喹應(yīng)用于老年RA患者的治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后臨床總有效率明顯高于對照組，患者治療后關(guān)節(jié)疼痛度、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均較治療前明顯改善，且改善程度大于對照組。這說明在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用硫酸羥氯喹治療的療效更佳，對緩解RA患者臨床癥狀的效果更佳，更有利于提高患者生活質(zhì)量。這是因為硫酸羥氯喹聯(lián)合甲氨蝶呤、來氟米特治療，能夠發(fā)揮協(xié)同或疊加的治療效果，能作用于不同的靶點，從而更早控制類風(fēng)濕活躍因子，對患者發(fā)揮更大的治療效果。

高鵬等[11]在研究中提到，細胞因子的異常釋放、相互作用是RA致病的重要因素。TNF-α為免疫調(diào)節(jié)因子、前炎性因子，在RA患者血清中的含量升高，主要由RA患者滑膜巨噬細胞生成，可以刺激關(guān)節(jié)疾病患者的軟骨細胞、滑膜細胞，使其生成前列腺素E2、膠原酶等物質(zhì)，從而引起軟骨、骨吸收遭到破壞，刺激成纖維細胞增生，甚至導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，對RA患者病情發(fā)展具有重要意義[12]。IL-6為常見促炎因子，與TNF-α具有協(xié)同作用，會增強TNF-α的生物效應(yīng)，為TNF-α生物效應(yīng)的放大因子；同時，IL-6在RA患者關(guān)節(jié)病變過程中會促進B細胞增殖，誘導(dǎo)肝臟合成急性蛋白、類風(fēng)濕因子，從而加重RA患者病情[13]。ESR、CRP對于判斷機體是否存在炎癥或活動性病變具有一定參考價值[14]。因此，本研究進一步觀測了2組患者治療后炎性因子水平變化。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明顯低于治療前，且顯著低于對照組。這說明在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上，加用硫酸羥氯喹治療可以更有效地抑制CRP、TNF-α、IL-6、ESR活性，可以更有效地減輕RA患者炎癥反應(yīng)，延緩患者骨損傷，控制RA患者病情發(fā)展。分析原因，與硫酸羥氯喹能特異性抑制溶酶體的釋放，從而抑制吞噬細胞的吞噬與白細胞趨化功能，從而更有效地減少前列腺素的合成，發(fā)揮積極有效的抗炎作用關(guān)系密切[15]。

RF是RA患者血清中一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，在RA的診斷、分型判斷以及治療方面具有積極意義；抗CCP抗體對評價RA患者病情活動度、預(yù)后等具有重要意義[10,16]。因此，本研究觀察了2組治療后RF、抗CCP抗體水平，結(jié)果顯示，觀察組治療后RF、抗CCP抗體水平均明顯低于治療前，且顯著低于對照組。這與饒志華和曾光[10]的研究結(jié)果相一致。結(jié)果提示，在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上，加用硫酸羥氯喹治療能更有效地降低RA患者自身抗體水平，對緩解RA患者病情的優(yōu)勢更大。此外，本研究還觀察并對比了2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療期間總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，說明加用硫酸羥氯喹治療的安全性更高。這可能是因為硫酸羥氯喹與甲氨蝶呤、來氟米特發(fā)揮了協(xié)同作用，有效改善了RA患者相關(guān)體征及癥狀，從而更有效地降低由甲氨蝶呤治療引起骨骼抑制、肝毒性等不良反應(yīng)，更加安全有效。

綜上所述，在甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療基礎(chǔ)上，加用硫酸羥氯喹治療能更有效地減輕RA患者臨床癥狀，控制患者炎癥水平，降低患者RA自身抗體，療效顯著，安全性高，在臨床上的應(yīng)用價值高。