余月 劉德云 楊琍琦 孫瑩 葉曙明

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1兒科，3骨科（合肥230601）；2安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院兒少衛(wèi)生與婦幼保健學(xué)系/出生人口健康教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/人口健康與優(yōu)生安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（合肥230032）；

中樞性性早熟是由于下丘腦?垂體?性腺軸功能提前啟動(dòng)導(dǎo)致的女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征快速進(jìn)展的常見兒童內(nèi)分泌科常見疾?。?］。性發(fā)育的提前啟動(dòng)的病因機(jī)制不明，有學(xué)者提出可能與脂肪含量、維生素D水平等有關(guān)。故本研究從特發(fā)性中樞性性早熟女童胰島素抵抗指數(shù)、脂代謝、維生素D與性激素水平等指標(biāo)與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育組女童比較，并研究上述指標(biāo)與體質(zhì)量的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2020年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的111例性早熟女童為研究對象，診斷特發(fā)性中樞性性早熟女童60例，單純?nèi)榉吭绨l(fā)育女童51例，兩組在年齡上無明顯差異。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情并同意。

1.2 性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)女童8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育，無誤服避孕藥、含雌激素的食品等病史。根據(jù)骨齡、子宮卵巢B超及性激素釋放激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，分為以下兩組：（1）單純性乳房早發(fā)育組：僅出現(xiàn)乳房發(fā)育、無其他第二性征的出現(xiàn)；骨齡與實(shí)際年齡相當(dāng)或不超過1歲；無陰毛、腋毛出現(xiàn)；腎上腺、性腺彩超及下丘腦-垂體磁共振均正常；促性腺激素釋放激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)提示性腺軸尚未啟動(dòng)。（2）特發(fā)性中樞性性早熟組：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015版）［1］：①符合性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)；②線性生長加速：年生長速率高于正常兒童；③骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上；④性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；⑤下丘腦?垂體?性腺軸功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。

1.3 體格檢查由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生對女童進(jìn)行體檢，記錄女童身高、體重、第二性征發(fā)育情況。計(jì)算BMI、骨齡與生活年齡比值。

1.4 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查111例女童基礎(chǔ)血清樣本在GnRH（商品名：戈那瑞林，生產(chǎn)廠家：馬鞍山豐原制藥有限公司）注射前采集，GnRH（2.5 μg/kg，最大100 μg）注射后30、60、90 min采集血清標(biāo)本檢測黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）峰值。血清膽固醇（CHO）、血脂（TG）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、25?羥維生素D3［25?（OH）D3］、胰島素樣生長因子（IGF?1）、LH、FSH。骨齡通過拍攝左手正位X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），統(tǒng)一由本院專科醫(yī)師按G?P圖譜法測算骨齡。卵巢及子宮容積通過超聲檢查計(jì)算（0.523×長×寬×厚度），下丘腦?垂體MRI檢查排除顱內(nèi)占位病變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)資料以（x ± s）表示。兩組間顯著性差異的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。各變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較單純性乳房早發(fā)育組與特發(fā)性中樞性性早熟組年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、骨齡、骨齡?實(shí)際年齡、左側(cè)卵巢體積、右側(cè)卵巢體積比較差異比較中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of central precocious puberty and simple breast early development ±s

特點(diǎn)年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）骨齡（歲）骨齡-實(shí)際年齡（歲）左側(cè)卵巢體積（cm3）右側(cè)卵巢體積（cm3）特發(fā)性中樞性性早熟組（n=60）7.60±1.10 127.90±8.32 27.01±6.42 16.32±2.24 9.50±1.29 1.86±0.84 2.33±1.19 2.20±1.25單純性乳房早發(fā)育組（n=51）7.00±1.00 125.80±7.45 26.78±6.19 16.69±2.20 8.67±1.23 1.65±0.90 2.07±1.29 2.25±1.47

2.2 兩組血清學(xué)資料的比較單純性乳房早發(fā)育組與特發(fā)性中樞性性早熟組女童膽固醇、LH、LH峰值、LH峰值/FSH峰值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 特發(fā)性中樞性性早熟組血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析在特發(fā)性中樞性性早熟組中，LH與LH峰值、LH峰值/FSH峰值、胰島素抵抗指數(shù)、BMI、IGF?1均呈正相關(guān)（r值分別為0.621、0.652、0.320、0.476、0.553，P ＜0.05），與25?羥維生素D3呈負(fù)相關(guān)（r = -0.266，P ＜0.05）。胰島素抵抗指數(shù)與LH基礎(chǔ)值、血脂、LH峰值/FSH峰值、IGF?1呈正相關(guān)（r值分別為0.320、0.298、0.430、0.531，P ＜0.05）。BMI與LH、LH峰值/FSH峰值呈正相關(guān)（r值分別為0.476、0.470，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），與25?羥維生素D3呈負(fù)相關(guān)（r =-0.290，P ＜0.05）。IGF?1與LH基礎(chǔ)值、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)、BMI均呈正相關(guān)（r值分別為0.553、0.355、0.351、0.459、0.531、0.330，P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組血清學(xué)資料比較Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

表2 兩組血清學(xué)資料比較Tab.2 Comparison of serological data between central precocious puberty and simple breast early development ±s

特點(diǎn)IGF?1（ng/mL）25?羥維生素D3（ng/mL）HOME?IR血脂（mmol/L）膽固醇（mmol/L）LH（mIU/mL）LH 峰值（mIU/mL）FSH（mIU/mL）FSH 峰值（mIU/mL）LH 峰值/FSH 峰值特發(fā)性中樞性性早熟組（n=60）240.80±83.27 23.50±8.91 13.00±8.98 0.70±0.41 3.94±0.58 0.90±1.04 13.10±10.33 3.00±1.95 12.00±5.22 1.21±0.60單純?nèi)榉吭绨l(fā)育組（n=51）216.10±65.9 23.20±7.69 10.10±6.75 0.65±0.37 3.95±0.89 0.30±0.24 3.80±1.90 2.40±2.43 11.50±4.47 0.33±0.16 t 值1.684 0.420 2.425 0.439 5.501 21.304 21.515 0.049 1.388 58.237 P 值0.197 0.518 0.122 0.509 0.021＜0.001＜0.001 0.825 0.241＜0.001

表3 特發(fā)性中樞性性早熟組血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果Tab.3 Results of correlation analysis of serological indicares in idiopathic central precocious puberty

2.4 兩組維生素D 水平比較單純性乳房早發(fā)育組中有39例女童維生素D水平不足（76.5%）；特發(fā)性中樞性性早熟組中有46例女童維生素D水平不足（76.6%），兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

兒童青春期發(fā)育是個(gè)體從幼稚到成熟的重要過渡階段，其性啟動(dòng)主要是以下丘腦?垂體?性腺軸的激活為標(biāo)志。特發(fā)性中樞性性早熟在病理生理方面以下丘腦?垂體?性腺軸功能過度上升為主要表現(xiàn)，由于下丘腦不斷釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），性腺軸生理機(jī)能高度活躍，可刺激患兒性腺快速成熟，同時(shí)使其機(jī)體發(fā)育和代謝加速，肌肉、骨骼、脂肪等生長加速，引起內(nèi)外生殖器官發(fā)育以及第二性征呈現(xiàn)［2］。單純性乳房發(fā)育和特發(fā)性中樞性性早熟根本區(qū)別在于是否提前啟動(dòng)下丘腦?垂體?性腺軸，其鑒別依據(jù)是體檢結(jié)果、骨齡評估、生長速度和GnRH刺激試驗(yàn)結(jié)果，但是區(qū)分兩者的早期階段通常是非常困難的［3］。本研究中，選取的兩組在年齡、身高、體重、BMI、骨齡、骨齡?實(shí)際年齡、卵巢體積比較無差異，性激素水平有明顯差異。

性早熟女童雌激素分泌增加，可出現(xiàn)相關(guān)體脂含量增加，提示可能先有性腺啟動(dòng)，再有攝食改變和體脂堆積，隨后才出現(xiàn)脂代謝相關(guān)變化［4］。本研究發(fā)現(xiàn)兩組間膽固醇有差異，可能提示中樞性性早熟啟動(dòng)時(shí)膽固醇會(huì)相應(yīng)增加，這與上述結(jié)論吻合。

美國國民健康調(diào)查及國家健康與營養(yǎng)研究調(diào)查顯示，在25年內(nèi)，女孩平均初潮年齡從12.75歲提前到了12.54歲。同時(shí)發(fā)現(xiàn)10 ～15歲女孩BMI ＞第85百分位點(diǎn)的比例從16%升至27%，這提示女性青春期發(fā)育可能與肥胖有關(guān)［5］。NEELAND等［6］人對354例女孩進(jìn)行一項(xiàng)縱向研究顯示3歲時(shí)BMI高，或者3 ～6歲期間BMI增加，是女孩性發(fā)育提前與否的顯著危險(xiǎn)因素。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查提示提前性發(fā)育與BMI增加呈正相關(guān)［7-8］。HIMES等［9］對147例黑人女童的研究顯示，乳房發(fā)育水平與BMI、腰圍、脂肪量及體脂比例成正比，青春期女童與年齡匹配的青春前期女童相比，BMI ＞95百分位的概率高8倍。有研究［10］提出脂肪堆積對兒童性早熟有促進(jìn)作用，脂肪儲(chǔ)備是青春期啟動(dòng)的基礎(chǔ)；青春期發(fā)育延遲女童的體脂百分比及脂肪含量明顯低于青春期提前的女童［11］；胰島素抵抗使中樞性性早熟女童骨齡水平升高并與骨齡水平升高相關(guān)［12］。而骨齡的升高與性激素水平又是密切相關(guān)的。所以上述結(jié)論均提示體質(zhì)量、糖脂代謝水平均和性發(fā)育提前是密切相關(guān)的。

國內(nèi)有研究［13］指出女童BMI與性激素水平、GnRH激發(fā)試驗(yàn)激發(fā)后激素水平密切相關(guān)，BMI越高，LH、LH峰值、LH/FSH比值越低。肥胖婦女平均LH、LH脈沖分泌振幅、LH激發(fā)峰值也顯著低于正常體重者［14］，上述研究結(jié)果提示BMI可能與促性腺激素有關(guān)，肥胖可能抑制了促性腺激素分泌。本研究中特發(fā)性中樞性性早熟組女童BMI均值在正常范圍內(nèi)，顯示BMI與LH、LH峰值/FSH峰值的比值呈正相關(guān)，表明BMI與促性腺激素水平是相關(guān)的，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究探索。

有研究［15］指出中樞性性早熟女童有很高的比例出現(xiàn)超重或肥胖，并且有很高風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)胰島素抵抗。有證據(jù)表明胰島素可以刺激性腺軸，低或零胰島素水平的狀態(tài)可以抑制促性腺激素的水平，可能有部分可能合并生殖缺陷，但其病理生理作用不明，需要進(jìn)一步研究［16］。KENDIRCI等［17］提出特發(fā)性中樞性性早熟女童下丘腦?垂體?性腺軸啟動(dòng)后，促性腺激素刺激性激素分泌增加，此時(shí)IGF?1水平隨之升高。而上海一項(xiàng)多中心研究［18］提示青春期性腺類固醇激素的分泌增加可直接促進(jìn)GH和IGF?1的合成分泌增加，可直接促進(jìn)GH和IGF?1的快速增長。有研究提示臨床可以將IGF?1、LH峰值用于ICPP的鑒別和診斷［19］，其水平升高也能作為兒童進(jìn)入青春期的早期預(yù)警標(biāo)識(shí)。進(jìn)入青春期以后，由于生長激素和IGF?1分泌增加，胰島素敏感性下降，從而引起胰島素增加。這種代償性高胰島素血癥在肥胖女童中表現(xiàn)更為明顯，高胰島素血癥可以增加芳香化酶活性，使雌激素增加，促進(jìn)乳房發(fā)育［20］。同時(shí)高胰島素血癥還可以刺激腎上腺素分泌，作用于下丘腦?垂體?性腺軸，刺激促性腺激素分泌。本研究提示在特發(fā)性中樞性性早熟女童組中，IGF?1與LH、血脂、LH峰值、LH/FSH、胰島素抵抗指數(shù)、BMI均呈正相關(guān)，這也和上述研究結(jié)論相一致。

維生素D是一組具有生物活性的脂溶性類固醇衍生物，其中25?羥維生素D3是循環(huán)中維生素D主要的形式。近年來，維生素D與性早熟之間的關(guān)系存在爭議。LEE等［21］指出中樞性性早熟女童的25?羥維生素D3水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常對照組。有70%中樞性性早熟女童有維生素D缺乏，而對照組僅有43.3%維生素D缺乏。而法國研究者納入493例中樞性性早熟女童，與145例正常女童進(jìn)行比較，結(jié)論是維生素D水平與中樞性性早熟女童是沒有相關(guān)性的。為保持峰值骨量，充足的維生素D（和鈣）是必須的［22-23］。鐘龍青等［24］對40例中樞性性早熟女童維生素D水平與正常健康女童對比，發(fā)現(xiàn)維生素D不足者所占比例高于正常對照女童。LIU在其Meta分析中總結(jié)了6個(gè)研究，包括3 106例中樞性性早熟女童及8 296例健康兒童。其結(jié)論提出維生素D缺乏可以影響中樞神經(jīng)內(nèi)分泌軸，維生素D受體是可通過下丘腦?垂體?性腺軸表達(dá)，這提示維生素D受體可以在生殖功能方面起作用。但是維生素D需要補(bǔ)充的劑量是不清楚的，需要十分小心補(bǔ)充［25-26］。GONZALEZ等［27］對北美797例患有不同代謝性疾病的患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果顯示41.4%的肥胖患者（BMI 30 kg/m2）伴有維生素D缺乏或不足，而超重患者（25 kg/m2 BMI ＜30 kg/m2）及體質(zhì)量正?；颊撸˙MI ＜25 kg/m2）中，此構(gòu)成比分別為30.3%及33.9%（P ＜0.05），血清維生素D分別與BMI、腰圍呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)在單純性乳房發(fā)育組維生素D不足占76.5%，中樞性性早熟女童組中維生素D不足占76.6%。說明維生素D的缺乏在性早熟女童中是普遍存在的。而進(jìn)一步研究特發(fā)性中樞性性早熟組相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，維生素D與BMI及LH均呈負(fù)相關(guān)，這說明缺乏維生素D可能會(huì)對性發(fā)育及體質(zhì)量均有影響。

總之，由于性激素水平作用，特發(fā)性中樞性性早熟女童糖脂代謝指標(biāo)會(huì)相應(yīng)改變，而缺乏維生素D、BMI增加可能是女孩性發(fā)育提前啟動(dòng)的重要因素。