朱宇笑 高鴻燁 胡克飛 劉子荷

摘 要：隨著各個領(lǐng)域不斷地發(fā)展，交叉學(xué)科已經(jīng)成為科學(xué)進步最重要的支柱之一。其中生命科學(xué)的發(fā)展尤其是生物學(xué)的發(fā)展為計算機科學(xué)的探索提供了許多新方法和新思路，而免疫系統(tǒng)作為人體的第二大復(fù)雜系統(tǒng)，其豐富的特性使得它越來越受計算機科學(xué)學(xué)者的青睞。通過對免疫系統(tǒng)的計算機模型的研究我們可以進一步對存在爭議的免疫機制進行驗證和反思，從而促進免疫系統(tǒng)的研究。具有一定的可行性和應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞：免疫系統(tǒng);免疫系統(tǒng)模型;Java

一.引言

人體共有九大系統(tǒng)：運動系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)既獨立工作又緊密聯(lián)系，其中免疫系統(tǒng)對人體抵御外界的入侵有著重要的作用。免疫體統(tǒng)的主要功能是機體執(zhí)行免疫應(yīng)答和免疫功能，主要由三部分組成：（1）免疫器官（2）免疫組織（3）免疫細胞。它們組成了能夠幫助人體抵御病原體的最好的武器。目前來說，免疫學(xué)方面的研究主要有兩個交叉領(lǐng)域，分別是理論免疫學(xué)領(lǐng)域與工程應(yīng)用領(lǐng)域，計算免疫學(xué)就屬于其中的理論免疫學(xué)領(lǐng)域。計算免疫學(xué)這門學(xué)科主要致力于從工程以及科學(xué)的角度來研究免疫系統(tǒng)的機制與性質(zhì)，從而找到解決工程和科學(xué)問題的新方法與新思路計算免疫學(xué)這門學(xué)科的不斷發(fā)展也促進了人工免疫學(xué)更深入的研究，兩門學(xué)科之間的聯(lián)系也愈發(fā)地密切，免疫系統(tǒng)建模和仿真在研究過程中不斷地交融，同時也互相促進，一同進步。

本文將把重點放在如何用計算機模型來模擬免疫系統(tǒng)的運作上，通過模擬， 我們可以更清楚更直接的觀察到當不同病原入侵人體的應(yīng)對過程及所需時間等， 減少了一定數(shù)量的人體試驗，對醫(yī)學(xué)具有重要意義

二.免疫系統(tǒng)的分析與建模

2.1 為什么建立免疫系統(tǒng)的計算機模型：

免疫系統(tǒng)（immune system）是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來病原微生物等引起內(nèi)環(huán)境波動的因素。但是在人工實驗中由于各種誤差與內(nèi)外界因素影響，會出現(xiàn)很多問題。而運用計算機模擬并結(jié)合免疫算法，我們可以通過建立合理的計算機模型來找出免疫系統(tǒng)中細胞的作用路徑，為進一步建立正確的免疫系統(tǒng)模型提供有力的依據(jù)。

2.2 免疫建模：

在免疫過程中，由于體內(nèi)免疫反應(yīng)復(fù)雜且不同的免疫過程間又有相互作用，所以對于如何將體液免疫與細胞免疫相結(jié)合，在二維模型中將二者都能很好交互地體現(xiàn)顯得尤為重要。

細胞因子在免疫過程當中起到紐帶、協(xié)調(diào)免疫細胞間相互作用的作用。但人體免疫系統(tǒng)中免疫因子種類繁多，且之間的作用也錯綜復(fù)雜。本模型在此加入細胞因子這一實體，來更好地描述人體免疫系統(tǒng)。

基于生物免疫學(xué)原理，免疫過程在該系統(tǒng)中的參與者是：抗原（Ag），T細胞（T Cell），自由細胞（APC Cell），被感細胞（In）。

對應(yīng)的免疫過程為：抗原：抗原入侵體液、抗原入侵靶細胞、抗原刺激免疫細胞（stimulate）、抗原與抗體或免疫細胞結(jié)合、抗原死亡、抗原增值;

免疫細胞（T細胞）：抗原識別（recognize）、細胞因子識別、活化（activate）、分泌細胞因子（secret cytokines）、免疫細胞增殖（proliferate）、免疫細胞突變（分化）、靶細胞識別、免疫細胞死亡。

在免疫系統(tǒng)中狀態(tài)會發(fā)生改變的類只有T Cell-種，在檢測到抗原入侵時它會迅速活化生成效應(yīng)T細胞和記憶細胞。T細胞的有活化和非活化兩種狀態(tài)。在非活化狀態(tài)還可更加詳細的分為四個子狀態(tài)：naive（初始狀態(tài)）;stand By（靜止狀態(tài)）;Anergic（不應(yīng)答狀態(tài)）;Memory（記憶狀態(tài)）。對應(yīng)的狀態(tài)圖為：

三.免疫模型

3.1 免疫模型重要機制

3.1.1指令表達和親和力表達

模型使用一樣位數(shù)的二進制串來表示受體、MHC 和抗原決定位（抗原決定簇的一種抽象化表示方式）。串的位數(shù)決定了整個的指令空間，兩個串的親和力計算方式如公式 3-1 所示，其中 Vc∈（0，1）決定了親和力的陡度，l 為串的位數(shù)，m 為進行匹配上的位數(shù)，mc 為匹配位數(shù)閾值（能夠匹配的位數(shù)的最低要求）。

抗原決定簇大多存在于抗原物質(zhì)的表面，有些存在于抗原物質(zhì)的內(nèi)部，須經(jīng)酶或其他方式處理后才暴露出來。即：（有些抗原的抗原決定位需在吞噬細胞處理下，由不顯示->顯示）。

3.1.2免疫交互規(guī)則

交互規(guī)則主要是對個體的狀態(tài)轉(zhuǎn)移進行了相關(guān)的定義，主要包括兩種：外部的交互和內(nèi)部的交互。外部的交互主要是指細胞與細胞之間或者是細胞與分子之間的交互，內(nèi)部的交互主要是指細胞內(nèi)部的交互，比如 MHC 和 peptide 的結(jié)合。交互還分為特定的和非特定的交互。B 淋巴細胞、T 淋巴細胞之間是特定的交互，和 APC 相關(guān)的是非特定的交互。對于每一個交互規(guī)則的定義都包括了參與的個體、交互產(chǎn)生的前提條件、交互之后個體所達到的新的狀態(tài)。個體與個體之間雖然滿足交互條件，但是通過引入的隨機數(shù)來決定是否真的發(fā)生交互。

3.2 免疫應(yīng)答模擬

對于免疫應(yīng)答的模擬，最經(jīng)典的就是對系統(tǒng)兩次添加抗原，然后再觀察系統(tǒng)會有怎樣的變化。首先進行初始化，在系統(tǒng)柵格的所有位置上都添加一定量的免疫細胞以及免疫分子，此時系統(tǒng)處于初始狀態(tài)。接著在某一時間對系統(tǒng)添加上抗原，在一個時間步中，個體與個體之間的全部的交互都是在隨機的發(fā)生，之后有一些免疫細胞以及免疫分子會凋亡，但是也有新的來補充。免疫細胞和免疫分子還可以進行移動，從一個位置移動到附近的別的位置，這個過程循環(huán)往復(fù)。一些活化的 B 淋巴細胞會分泌出抗體，并且還進行變異以便和抗原進行更好的匹配。對于一些親和力達到能夠成為記憶細胞的值時就會轉(zhuǎn)化為記憶細胞（指細胞表面的受體與抗原/免疫疫苗進行親和力計算）。最后再添加和之前一樣的抗原，觀察其二次應(yīng)答。由于有記憶細胞的存在，所以記憶細胞能夠特別快的辨識出這種抗原，然后將其很快殺死。

用曲線圖來模擬整個系統(tǒng)中發(fā)生的免疫應(yīng)答反應(yīng) 如下圖：

四.系統(tǒng)詳細設(shè)計與模擬

4.1 定義對象

在免疫反應(yīng)過程中最重要的參與者共有四種：

1、Ag（抗原）：能刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并與相應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物在體內(nèi)或體外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)，本文采用的抗原為流感病毒;

2、APC（上皮細胞）：自由細胞指可被抗原感染的細胞，選擇的抗原為流感病毒，相應(yīng)的自由細胞為位于皮膚或腔道表層的易受感染的上皮細胞;

3、In（被感細胞）：上皮細胞被病毒感染后成為被感細胞，兼具抗原提呈的功能，被感染的細胞可釋放病毒;

4、T Cell（免疫細胞）：又稱T淋己細胞，T細胞自身分化為效應(yīng)T細胞后直接執(zhí)行免疫功能，T細胞經(jīng)淋己管、組織液等進行再循環(huán)，廣泛接觸進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強免疫應(yīng)答和保持免疫記憶，發(fā)揮細胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能;

因此，我們首先定義一個實體類Actor2D來存在他們共有的屬性和行為。為四種不同的參與者分別定義的類都是由Actor2D派生而來的子類，他們所具有的特有屬性和方法則定義在各自的子類中。因為參與者是可以動的，則還需 定義一個Moveable接口，他們之間的關(guān)系如圖5-1：

4.2 行為規(guī)則

1.細胞和Ag（抗原）的移動免疫系統(tǒng)是屬于機體內(nèi)部的，免疫應(yīng)答過程也在機體內(nèi)部發(fā)生，因此，在本模型中我們將所有參與反應(yīng)的Agent限定在一個面積有限的二維空間中，我們用直角坐標系來表示這個區(qū)域，在程序初始化階段我們會為每個參與者隨機分配一個獨立的坐標，這個坐標即為代表該參與者的圖標的中屯、點。參與者可W自由的從一個位置移動到另一個位置，這種移動是通過實現(xiàn)移動接日Moveable來完成。但在同一時間內(nèi)每個位置上最多只可以有一個細胞，否則就會發(fā)生碰撞。在移動過程中，碰撞和交互不可避免。因此，對碰撞的檢測和碰撞發(fā)生時的碰撞處理規(guī)則就變得尤為重要。

2.碰撞檢測：通過為每個細胞創(chuàng)建Bounds邊界矩形，并根據(jù)Bounds屬性的intersects（）返回的boolean值來檢測兩個細胞是否發(fā)生碰撞;

碰撞處理：撞對參與者最直觀的影響是運動方向的變化。因為每個細胞的運動方向都是隨機的，所W在發(fā)生碰撞時他們碰撞的角度也是隨機的。我們便于處理，我們將碰撞角度分成X方向和Y方向的碰撞。并將其分為W下四種分別討論：X同方向，X異方向，Y同方向，和Y異方向。

除了運動方向，在發(fā)生碰撞時，碰撞雙方的各屬性屬性值也會發(fā)生變化，這種變化則會因發(fā)生碰撞的細胞種類的不同而有所不同。

沒有抗原入侵時，只有APC和T Cell的免疫系統(tǒng)，免疫反應(yīng)并沒有發(fā)生。當一個細胞與其他細胞相碰撞時，就是他們會因碰掛到對方而使對方受一定的傷害。我們使用攻擊力屬性（attack）傷害的程度。但是他們也有自我保護的能力。我們使用防御力屬性（def）表達自我保護的程度。傷害和自我保護與生物活性（Hp）相關(guān)聯(lián)。所W在碰撞發(fā)生后，發(fā)生碰撞的兩個細胞各自的生物活性（Hp）的將會改變。Hp的變化公式可以表示為：newHp=Hp-attack+def。如果Hp的值變?yōu)榱?，這個細胞就會死去.

當抗原入侵時，免疫反應(yīng)將發(fā)揮它的功能。除了上面提到的一般規(guī)則，當碰撞發(fā)生在某些特定類型的細胞之間就會有一些特定的處理規(guī)則。

APC）：APC與Ag發(fā)生碰撞時，如果Ag的生物活性（Hp）是足夠強大，那么APC會被Ag感染變成被感細胞（In）。無論是否被感染，與Ag發(fā)生過碰撞的APC都將具有抗原提成功能。在它與T細胞或T記憶細胞發(fā)生碰掛時，它可以將有Ag入侵的信息傳遞給T細胞或T記憶細胞，并刺激其增殖，分化，迅速產(chǎn)生抗體。

T Cell）：當T細胞與被感細胞（In）發(fā)生碰撞中，它將識別并促進細胞調(diào)亡。導(dǎo)致虹的生物活性（Hp）的值迅速下降。與此同時，In的防御力屬性（def）的值也將下降到零。當T細胞和Ag之間發(fā)生碰撞時，會根據(jù)雙方的基因?qū)傩赃M行匹配度檢測，若匹配成功，則Ag的生命值右移3位，Ag防御力攻擊力都為0，不可以匹配時T細胞則會學(xué)習(xí)記憶Ag的基因串反串，以便下次識別。

4.3 系統(tǒng)實現(xiàn)

列出部分類實現(xiàn)方法聲明如下：

（1）Moveable：細胞移動接口;

（2）Vector2D： 矢量類能表示物體移動的速度和方向，表示細胞的位置;

（3）Actor2D：抽象細胞基類，定義細胞基本生成、運動方法。部分重寫Moveable中 的方法;

（4）Cell類：抽象細胞基類，對父類（Actor2D）進一步補充描述，并實現(xiàn)Cloneable接口。

（5）CellIcons：存放細胞每種狀態(tài)的圖形;采用hashmap存儲一一映射的細胞狀態(tài)及 對應(yīng)圖標;

4.4 系統(tǒng)流程

啟動該仿真系統(tǒng)后，系統(tǒng)立刻按照系統(tǒng)默認的數(shù)值或人為設(shè)置的參數(shù)對系統(tǒng)內(nèi)所有參與者初始化，之后動畫模擬程序開始執(zhí)行。免疫仿真開始，所有參與者在離散的時間步內(nèi)按照一定的規(guī)則進行更新。直到檢測到動畫停止指令，仿真結(jié)束。

4.5 部分實現(xiàn)界面

1.系統(tǒng)主界面如下：

2.系統(tǒng)運行過程中界面如下：

2.系統(tǒng)運行過程中細胞數(shù)量曲線面板界面如下：

4.4 總結(jié)

免疫系統(tǒng)是生物醫(yī)學(xué)研究的重難點，與生物實驗相比，利用計算機仿真模型更容易對免疫學(xué)現(xiàn)象和免疫系統(tǒng)進行研究分析，更容易跳開單純生物實驗和單純模型分析的局限性，通過建立合理的仿真模型，可視化監(jiān)測免疫作用的發(fā)展，利用計算機對一些難以人工監(jiān)測的實驗進行建模仿真運行，對于人工智能在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用是一條新的思路。

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【基金項目】：本文系揚州大學(xué)大學(xué)生科技創(chuàng)新免疫系統(tǒng)的計算機模型項目研究成果，項目編號：X20190407

作者簡介：

朱宇笑（1999-），女，漢族，江蘇無錫人，本科在讀

高鴻燁（1999-），男，漢族，吉林扶余人，本科在讀

胡克飛（1999-），男，漢族，安徽懷遠人，本科在讀

劉子荷（1999-），女，漢族，云南華寧人，本科在讀