夏波 程志祥

[摘要] 血管新生是腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中重要組成環(huán)節(jié)，抗血管生成藥物在腫瘤治療中起重要作用。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能高效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體等多個(gè)靶點(diǎn)，具有全面阻斷腫瘤血管新生并抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，毒副作用低。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)安羅替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中具有良好的療效及安全性。本文通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)安羅替尼在抗腫瘤機(jī)制、療效及安全性研究、療效預(yù)測(cè)因子、耐藥機(jī)制方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 安羅替尼;抗血管生成治療;分子靶向藥物;非小細(xì)胞肺癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（c）-0053-04

Research advances of Anlotinib in the treatment of advanced none-small cell lung cancer

XIA Bo? ?CHENG Zhixiang

Department of Pain Management， the Second Affiliated Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210011， China

[Abstract] Angiogenesis is an important segment in the process of multiplication， invasion， and metastasis of malignant tumor cells. Anti-angiogenic drug plays an important role in the treatment of cancer. Anlotinib is a new small molecule multi-target anti-angiogenesis drug tyrosine kinase inhibitor developed independently in China. It can effectively inhibit such as vascular endothelial growth factor receptor， platelet-derived growth factor receptor， fibroblast growth factor receptor， c-kitproto-oncogeneprotein and so on to completely block tumor angiogenesis and inhibit tumor growth with low toxic and side effects. Several clinical trials confirm that Anlotinib has promising efficacy and safety in advanced non-small cell lung cancer. This paper summarizes the current knowledge of Anlotinib in anti-tumor mechanism， clinical efficacy and safety studies， efficacy predictive factors， and drug resistance mechanism in recent years.

[Key words] Anlotinib; Anti-angiogenic treatment; Molecular targeted drug; None-small cell lung cancer

肺癌位居全球癌癥發(fā)病率和死亡率第一位[1]，預(yù)計(jì)每年將造成180萬(wàn)人死亡，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%，大多數(shù)患者被診斷為晚期，5年生存率不足5%。雖然肺癌在靶向治療、腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，晚期患者的總生存期（OS）明顯延長(zhǎng)[2]，但是靶向治療耐藥及二線(xiàn)以上化療失敗的患者預(yù)后仍不佳，抗血管生成治療依然是研究焦點(diǎn)。本文就近年來(lái)安羅替尼在抗腫瘤機(jī)制、療效及安全性研究、療效預(yù)測(cè)因子、耐藥機(jī)制方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新生血管與腫瘤發(fā)生

新生血管生成在腫瘤細(xì)胞高代謝[3]的維持、增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]中有著重要作用。腫瘤的快速生長(zhǎng)會(huì)在周?chē)纬扇毖醯沫h(huán)境，而腫瘤組織在缺氧情況下可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）[5]，VEGF與VEGFR-2結(jié)合后發(fā)生酪氨酸激酶的自磷酸化，導(dǎo)致信號(hào)通路下游的大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）、絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，Erk）等激酶激活，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖，介導(dǎo)新生血管成熟[6]。

2 安羅替尼的抗腫瘤機(jī)制

2.1 抗血管生成

安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成多靶點(diǎn)、全面、強(qiáng)效抑制、選擇性強(qiáng)的特點(diǎn)。其中VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、干細(xì)胞因子受體（c-kitproto-oncogeneprotein，c-kit）等均是安羅替尼的作用靶點(diǎn)[7]。安羅替尼在體內(nèi)、體外環(huán)境均能表現(xiàn)出抑制由VEGF/PDGFR β/FGFR2三條信號(hào)通路所介導(dǎo)的血管生成，全面阻斷腫瘤血管新生[8]。安羅替尼同時(shí)能夠阻斷VEGFR、FGFR及PDGFR的激活并抑制其下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖及管腔形成，抑制新生微血管形成。與其他絡(luò)氨酸激酶抑制劑比較，安羅替尼對(duì)VEGFR2、VEGFR3顯示出較高的選擇性和抑制活性，抗血管生成更加強(qiáng)效且毒副作用低（IC50<1 nmol/L）[9]。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移

安羅替尼還可以抑制與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路，對(duì)腫瘤實(shí)現(xiàn)直接抑制作用。安羅替尼能夠通過(guò)抑制c-kit（增殖）[10]、Ret（增殖）[11]、FGFR（增殖/轉(zhuǎn)移）[12-13]、c-Met（轉(zhuǎn)移）[14]等靶點(diǎn)，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。不僅如此，大鼠試驗(yàn)中，安羅替尼能抑制微血管的生長(zhǎng)，顯著降低腫瘤組織微血管的密度，且安羅替尼在1 μmol/L的抑制率優(yōu)于舒尼替尼、索拉菲尼和尼達(dá)尼布[15]。

3 安羅替尼臨床療效

目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)安羅替尼單藥三線(xiàn)治療晚期NSCLC效果顯著。ALTER0302[16]為隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共招募117例至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)全身化療失敗的晚期NSCLC患者，按照1∶1隨機(jī)分組，結(jié)果顯示，安羅替尼治療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于安慰劑組（4.8個(gè)月vs. 1.2個(gè)月，P < 0.0001），同樣安羅替尼治療組的客觀(guān)緩解率（ORR）高于安慰劑組（10.0% vs. 0%，P = 0.028）。ALTER0303[17]進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，共納入437例患者，按2∶1分組，結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)照組比較，安羅替尼治療組患者OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月（9.6個(gè)月 vs. 6.3個(gè)月，P < 0.0001），同樣在次要終點(diǎn)上，安羅替尼治療組的PFS延長(zhǎng)4個(gè)月（5.4個(gè)月vs. 1.4個(gè)月，P < 0.0001），ORR（9.18% vs. 0.7%，P < 0.0001）和疾病控制率（DCR，80.95% vs. 37.06%，P < 0.0001）均顯著優(yōu)于安慰劑組。

ALTER0303研究不僅證實(shí)了安羅替尼在晚期NSCLC三線(xiàn)治療中可顯著延長(zhǎng)OS和PFS，而且無(wú)論患者組織類(lèi)型（腺癌或鱗癌）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)情況[17]、既往是否接受抗血管生成治療、EGFR TKI和化療方案[18]、是否伴有隨腦轉(zhuǎn)移[19]，安羅替尼都是晚期NSCLC患者三線(xiàn)及以上治療的合適選擇。除此以外，與安慰劑比較，曾接受過(guò)肺和/或縱膈放療患者接受安羅替尼治療PFS明顯延長(zhǎng)（5.93個(gè)月 vs. 4.63個(gè)月，P = 0.027），EGFR TKI和化療史對(duì)OS的影響大于PFS[18]。不僅如此，安羅替尼對(duì)晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者也存在顯著療效，可以控制腦轉(zhuǎn)移腫瘤的進(jìn)展。安羅替尼能延長(zhǎng)NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的PFS（4.17個(gè)月 vs. 1.30個(gè)月），且能延緩患者的腦部病灶進(jìn)展時(shí)間（HR = 0.18，95%CI：0.04～0.79，P = 0.02）[19]。在副作用和不良反應(yīng)方面，患者接受安羅替尼治療更容易出現(xiàn)神經(jīng)毒性和精神癥狀，但與腦梗死或腦出血的發(fā)生無(wú)關(guān)。此外，安羅替尼同時(shí)也改善了晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量[20]，包括患者的社會(huì)功能、軀體功能、認(rèn)知功能與情緒不良反應(yīng)，同時(shí)減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，與安慰劑組比較，安羅替尼組只有口腔黏膜炎、舌痛的癥狀加重。

安羅替尼是國(guó)內(nèi)唯一獲得單藥治療晚期NSCLC適應(yīng)證的抗血管生成靶向藥物，基于良好全面的臨床療效，安羅替尼獲2019年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專(zhuān)業(yè)委員會(huì)原發(fā)性肺癌診療指南三線(xiàn)全面推薦。

4 安全性

安羅替尼的藥物不良反應(yīng)與已知其他抗血管生成抑制劑基本相似，治療三線(xiàn)及以上NSCLC安全性良好。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓（67.4%）、手足綜合征（43.9%）、咯血（14.0%）、促甲狀腺激素水平升高（46.6%）和QT間期延長(zhǎng)（26.2%）[21]。雖然安羅替尼組的藥物總體不良反應(yīng)率（91.67% vs. 70.68%）及Ⅲ級(jí)以上不良事件發(fā)生率（47.28% vs. 18.19%）均遠(yuǎn)高于對(duì)照組，但相對(duì)而言安羅替尼的藥物不良反應(yīng)可控，在減量及對(duì)癥處理之后大多可以恢復(fù)，安全性較好[16]。

5 安羅替尼療效預(yù)測(cè)因子

5.1 藥物不良反應(yīng)

尋找抗血管生成藥物明確的獲益人群或可預(yù)測(cè)其療效的預(yù)測(cè)因子，提高藥物有效率，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療一直是研究的熱點(diǎn)。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)安羅替尼的藥物不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)安羅替尼的療效，其中促甲狀腺激素、血糖和三酰甘油水平升高、高血壓、手足綜合征是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素;體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分≥2分、基線(xiàn)最大靶病灶長(zhǎng)度之和為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;高甘油三酯血癥為OS的獨(dú)立保護(hù)因素;治療后外周血粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例升高是PFS和OS共同的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生可根據(jù)藥物不良反應(yīng)情況估計(jì)安羅替尼的療效。

5.2 生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物的深入研究為安羅替尼精準(zhǔn)應(yīng)用提供了幫助。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)活性循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（activated circulatingendothelial cells，aCECs）可能作為安羅替尼抗腫瘤血管生成的療效預(yù)測(cè)因子，患者CD-31標(biāo)記的aCECs下降預(yù)示著PFS獲益更長(zhǎng)。安羅替尼還可以通過(guò)抑制CCL2-MMP9軸發(fā)揮腫瘤抗血管生成作用，因此趨化因子CCL2水平的變化可以用來(lái)預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)安羅替尼在晚期NSCLC的療效[24]。

5.3 循環(huán)DNA測(cè)序

循環(huán)DNA檢測(cè)對(duì)腫瘤在基因診斷及明確生物學(xué)性質(zhì)比以往任何時(shí)候都要全面和精準(zhǔn)?；谕砥贜SCLC患者的循環(huán)DNA測(cè)序研究[25]確定了安羅替尼的三種療效預(yù)測(cè)因子：種系和體細(xì)胞突變負(fù)荷、非同義和同義突變負(fù)荷以及循環(huán)DNA譜的不利突變?cè)u(píng)分。通過(guò)整合三個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的優(yōu)缺點(diǎn)，建立腫瘤突變指數(shù)作為預(yù)測(cè)模型，即可能確定有效獲益人群，更大程度優(yōu)化肺癌的精準(zhǔn)化治療。

6 安羅替尼的耐藥機(jī)制

自噬與腫瘤的形成、治療及耐藥相關(guān)。Liang等[26]研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系的凋亡和保護(hù)性自噬，而安羅替尼的保護(hù)性自噬減弱了抗腫瘤作用，可能是一種潛在耐藥機(jī)制。趨化因子與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、凋亡和血管新生相關(guān)。Lu等[27]發(fā)現(xiàn)趨化因子CXCL2參與了NCI-H1975細(xì)胞對(duì)安羅替尼的耐藥，通過(guò)監(jiān)測(cè)CXCL2水平能夠有效地監(jiān)測(cè)和檢測(cè)安羅替尼對(duì)晚期NSCLC患者的臨床療效。然而總體上安羅替尼的具體耐藥機(jī)制以及安羅替尼耐藥后的治療仍不明確，期待進(jìn)一步探究。

7 小結(jié)

安羅替尼不僅可通過(guò)抑制多條通路所介導(dǎo)的血管生成，達(dá)到全面阻斷腫瘤血管新生的作用，而且可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在晚期非小細(xì)胞肺癌的三線(xiàn)治療中，安羅替尼顯示了出色的療效，對(duì)于安羅替尼在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用，還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步探究。首先探討安羅替尼從三線(xiàn)治療推向一線(xiàn)治療、從單藥治療推向聯(lián)合治療，其次尋找更加精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，選擇優(yōu)勢(shì)獲益人群從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，以及探討安羅替尼耐藥機(jī)制等是今后的研究方向。

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[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372395）。

[作者簡(jiǎn)介] 夏波（1992.7-），男，南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院2016級(jí)腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：肺癌;分子靶向治療。

[通訊作者] 程志祥（1972.7-），男，博士，留美博士后，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師;研究方向：抗腫瘤藥物耐藥機(jī)制。